编者按

目前，在全球范围内都存在高血压的知晓率、治疗率和控制率不佳难题。在血压达标的路上，需要着重考虑两方面因素：一是选择适合的降压药物，大多数患者需要使用 2 种或 2 种以上降压药物联合治疗才能有效控制血压。二是考虑患者能够接受服药的时间和剂量，即用药依从性。

作为目前唯一纳入我国医保目录的 BB + CCB 长效、创新 SPC 药物，比索洛尔氨氯地平片也已在全球积累了逾十年的应用经验。在近期发布的著作《比索洛尔氨氯地平固定剂量复方制剂的 10 年经验》中，详尽展现了比索洛尔氨氯地平片的最新研究成果和临床实践经验。

特此，我们也将书籍精华内容一一呈现，以飨读者。本篇为该系列第 6 篇，由上海市第十人民医院张毅教授对比索洛尔氨氯地平复方制剂的临床疗效进行深入解读。

比索洛尔氨氯地平复方片剂的随机和真实世界研究结果表明，该治疗比单药治疗更有效，并且在高血压患者中展现出良好依从性。此外，该治疗进一步的潜在获益是心率（HR）的一致性降低，而这可能改善高血压人群的长期临床结局。

一系列随机和观察性研究评估了比索洛尔氨氯地平单片复方制剂在伴或不伴其他共病的高血压患者中的疗效。详见表 1 ^[1-12] 。

表 1. 在高血压患者中评估比索洛尔氨氯地平复方片剂的研究细节

BP：血压；WHO：世界卫生组织

➤ 在接受比索洛尔或氨氯地平单药治疗后血压未被控制的患者中进行的随机试验

一项随机临床试验在 200 例接受氨氯地平 5 mg 或比索洛尔 5 mg 单药治疗后控制欠佳的高血压患者中评估了比索洛尔氨氯地平 5 mg/5 mg 单片复方制剂 ^[1] 。首先，将患者随机分为两组（「A 组」和「B 组」），所有患者均接受比索洛尔氨氯地平 5/5 mg 治疗 6 周。第 6 周时，A 组中血压控制欠佳（≥ 140/≥ 90 mmHg）的患者上调剂量至比索洛尔氨氯地平 5/10 mg，而 B 组中血压控制欠佳的患者上调剂量至 10/5 mg。在第 12 周再次评估 BP 控制，此时 BP 控制欠佳的患者再接受 10/10 mg 复方片剂治疗 6 周。血压控制良好（< 140/< 90 mmHg）的患者在各阶段继续接受之前的治疗。

该试验的主要结局是收缩压（systolic BP，SBP）自基线（当患者接受降压单药治疗时）至第 18 周的平均变化。既往比索洛尔治疗组和既往氨氯地平治疗组患者的 SBP 平均变化均显著，具有临床意义和统计学意义（ P < 0.001），且基本相同（分别为 -26 mmHg 和 -25 mmHg；图 1a）。还观察到舒张压（diastolic BP，DBP）显著降低（分别为 -14 mmHg 和 -13 mmHg；图 1b）。大多数患者（74%）在研究结束时接受 5/5 mg 复方片剂治疗后 BP 得到控制。根据需要上调治疗剂量可将研究结束时血压控制良好的患者比例增加至 88%。各既往治疗组患者的控制率相似。

图 1. 比索洛尔氨氯地平复方片剂治疗对比索洛尔 5 mg 或氨氯地平 5 mg 单药治疗后血压控制欠佳的高血压患者血压的影响

图 2. 在接受氨氯地平 5 mg 单药治疗后血压未被控制的患者中，比较比索洛尔氨氯地平 5/5 mg 复方制剂治疗与氨氯地平 5 mg 加安慰剂治疗对 BP 的影响：数据来自 AMCOR 试验

图 3. 在 2 期高血压患者中比较比索洛尔氨氯地平 5/5 mg 复方片剂与比索洛尔 5 mg 或氨氯地平 5 mg 单药治疗后血压的变化

另一项在俄罗斯进行的随机试验采用动态血压记录来研究比索洛尔氨氯地平复方片剂与比索洛尔和氨氯地平自由联合用药（均与依那普利联用）在 61 例控制欠佳的高血压合并冠心病患者中的作用 ^[4] 。两组的日间和夜间 BP 均降低，复方片剂组 97% 的患者和自由联合组 87% 的患者 BP 得到良好控制。主动脉脉搏波速度、动脉反射波增强指数和主动脉 DBP 仅在复方制剂治疗组中显著改善。根据这些数据进行的药物经济学评价（从俄罗斯医疗系统角度）发现，与自由联合用药方法相比，每降低一个单位 SBP、DBP 和 HR，复方片剂的成本更低 ^[5] 。

这是一项锚定、模拟的治疗比较；术语「锚定」是指两项研究中均存在的氨氯地平 5 mg 组。简言之，该分析使用了研究 1 的患者个体数据构建模型，该模型可根据每项试验的基线特征调整研究人群，使其类似于研究 2。在这两项研究具有相同患者人群的情况下，该模型可以预测 BP 的平均变化。通过这种方式，该模型能够比较从氨氯地平 5 mg 单药治疗转换为氨氯地平比索洛尔 5 mg/5 mg 复方制剂治疗（研究 1 已评估）对 BP 的影响，与将氨氯地平 5 mg 上调至氨氯地平 10 mg（研究 2 已评估）后观察到的影响。

复方制剂治疗组的 261 例患者，氨氯地平 10 mg 单药治疗组的 255 例患者的基线和随访 BP 测量值可获得，故这些患者被纳入分析。基于 8 周的治疗后，比索洛尔氨氯地平 5/5 mg 复方制剂（模拟研究 2 的人群）的预测 BP 下降幅度大于氨氯地平 5 mg 单药治疗的下降幅度（平均治疗差异 [标准差（standard deviation, SD）]-6.5[1.8]/-5.5[1.2] mmHg），也大于研究 2 中将氨氯地平剂量从 5 mg 上调至 10 mg 后对 BP 的影响（平均治疗差异 [SD]-4.9[1.0]/-2.2[0.7] mmHg）。复方片剂与氨氯地平 10 mg 对 BP 影响的估计平均差异为 -1.6[1.9]/-3.3[1.3] mmHg。

因此，在该分析中，复方片剂引起的 BP 下降幅度大于氨氯地平 5 mg 或氨氯地平 10 mg，但仅在 DBP 的治疗间差异度有临床意义。值得注意的是，研究 2 中 27% 的患者报告了氨氯地平 10 mg 引起的外周水肿副作用，而包括氨氯地平 5 mg 的研究组中有 4～9% 的患者报告了此副作用 ^[2] 。研究 1 中仅 1～2% 的患者在接受纳入了氨氯地平 5 mg 的治疗方案时报告了外周水肿。因此，在该分析中，比索洛尔氨氯地平 5/5 mg 复方片剂比氨氯地平 5 mg 更有效，至少与氨氯地平 10 mg 疗效相当，且水肿相关副作用的可能性更小。

该研究纳入了在至少 4 周前从比索洛尔和氨氯地平的自由联合治疗转换为比索洛尔氨氯地平复方片剂治疗的 12,242 例高血压患者 ^[7] 。对患者进行了为期 6 个月的随访。观察到以下数值显著降低：

按基线体重指数正常（body mass index, BMI；19～25 kg/m ² ）、超重（> 25～30 kg/m ² ）或肥胖（> 30 kg/m ² ）对患者进行分层后，研究 BMI 对 BP 的影响。在 6 个月时，不同 BMI 组之间的平均 BP 值略有差异（分别为 130.3 ± 10/78.5 ± 7 mmHg、131.1 ± 10/78.9 mmHg 和 131.8 ± 10/79.3 ± 7 mmHg），与大多数 BP 达到良好控制的患者一致。

尽管患者在转换前（分别为 5.5 mg 和 6.1 mg）和转换后（分别为 5.8 mg 和 6.3 mg）接受了相似的比索洛尔和氨氯地平平均剂量，但仍然达到了降压效果；大约 80% 的患者在转换前和转换后接受了相同剂量的治疗。BP 的改善可能（至少部分）与复方制剂治疗方案的良好依从性相关。在 99% 的患者中，依从性（以本研究中接受处方药物的比例来衡量）为「良好」或「极好」。

该真实世界人群包含具有一系列共病的患者，随后对相同患者人群进行的分析更详细地关注了心血管共病的影响 ^[14] 。对同一患者人群进行的后续分析更详细地阐述了心血管共病的影响。根据存在不伴 2 型糖尿病的心血管疾病（N = 2,561 [25% 人群] ）；不伴心血管疾病的 2 型糖尿病（N = 849 [8%] ）；同时存在心血管疾病和 2 型糖尿病（N = 1,444 [14%] ）；或既无心血管疾病也无 2 型糖尿病（N = 5,576 [53%]），对患者进行了分层。更高的 SBP 平均值见于在基线时有心血管疾病（148.5 mmHg）、糖尿病（149.3 mmHg）或两者均有（151.5 mmHg）的患者，而没有这些共病的患者为 145.5 mmHg（这些组之间 SBP 相似）。28% 无共病的患者 BP > 140/90 mmHg，而 31%（心血管疾病）、33%（2 型糖尿病）和 38%（两种共病）的患者 BP > 140/90 mmHg，与该观察结果一致。这些差异在研究结束时不再明显，因为四组的平均 SBP 范围为 130.0 mmHg 至 132.2 mmHg（图 4）。

图 4. 在既往接受过比索洛尔和氨氯地平自由联合治疗的一项大型高血压患者队列中给予 6 个月的比索洛尔氨氯地平复方制剂治疗，根据在基线时是否存在预先定义的共病，列出的血压变化

图 5. 印度 2 期高血压患者接受比索洛尔氨氯地平 5/5 mg 复方片剂治疗期间的平均血压变化

其他三项真实世界分析（来自俄罗斯）简要总结如下：

表 2 显示了报告的比索洛尔氨氯地平 5/5 mg 复方片剂对 HR 的影响。在所有随机研究或真实世界研究中，HR 均有不同程度但显著的降低，在接受比索洛尔氨氯地平复方片剂的人群中，HR 的平均降幅约为 -6 bpm 至 -19 bpm。

表 2. 随机研究和真实世界研究中比索洛尔氨氯地平复方片剂对心率的影响。

bpm：每分钟心跳次数；NR：未报告。

∆：基线与研究结束时心率的平均差异（ ^a 若未报告，则为平均值差异）。

此处将简要介绍其他 β ₁ -选择性 β-受体拮抗剂联合氨氯地平的研究，但没有专门评估比索洛尔和氨氯地平联合用药（自由组合）的随机试验。使用 PubMed 检索「 （atenolol OR metoprolol OR acebutolol OR nebivolol OR bisoprolol OR Xamoterol OR Acebutolol OR Celiprolol）AND amlodipine 」，仅限于「 Randomised controlled trial 」，以获取此处纳入的试验。通过检查 187 个检索结果的摘要识别相关文献。

对于高血压患者，低剂量阿替洛尔 25 mg/氨氯地平 2.5 mg 联合治疗对 BP 的影响优于阿替洛尔 25 mg 或氨氯地平 2.5 mg 单药治疗 ^[15] 。在该研究中，在需要较高剂量联合治疗（阿替洛尔 50 mg/氨氯地平 5 mg）的患者中观察到的治疗获益与这些剂量单药治疗相似。对于阿替洛尔单药治疗后 BP 未被控制的患者，加用氨氯地平可显著降低 24 小时 BP ^[16] 。与美托洛尔氨氯地平低剂量复方制剂或各组成药物的单药治疗相比，美托洛尔氨氯地平单片复方制剂的最高剂量引起 BP 数值下降更大，尽管该差异未达到统计学意义 ^[17] 。在另一项研究中，美托洛尔缓释剂氨氯地平复方制剂的疗效与氯沙坦/氨氯地平联合治疗相似 ^[18] 。在已接受氨氯地平和赖诺普利治疗的高血压患者中，噻嗪类利尿剂诱导的 BP 降幅大于阿替洛尔 ^[19] 。

在高血压患者中，与缬沙坦氨氯地平复方制剂相比，阿替洛尔氨氯地平复方制剂降低 BP 和动脉硬化（使用脉搏波速度 [pulse wave velocity，PWV] 测量）的程度相似 ^[20] 。在 β-受体拮抗剂-氨氯地平组中，PWV 的降低主要是由于 BP 和 HR 的降低。另一项研究表明，与阿替洛尔氨氯地平复方制剂相比，缬沙坦氨氯地平复方制剂引起的肱动脉 BP 降低相当，但能更有效地降低中心 BP ^[21] 。在阿替洛尔基础上加用缬沙坦（而非氨氯地平）可抑制心内传导指标，这与这些药物的作用机制一致（参见第 4 章） ^[22] 。

心脏选择性 β-受体拮抗剂和氨氯地平均适用于治疗心绞痛，出于完整性考虑，在此简要纳入了评估这些患者中这些机制组合的研究。评估 β1-受体拮抗剂联合氨氯地平治疗心绞痛患者的试验结果相互矛盾。在以平板运动耐受力为主要结局的两项研究中，比索洛尔 + 氨氯地平并不比比索洛尔单药更有效 ^[23,24] ，但在另外两项研究 ^[25,26] 中减少了运动时胸痛的发生率，在第五项研究 ^[27] 中，在运动测试期间和动态 ECG 监测条件下减少了胸痛的发生率。此外，与氨氯地平单药相比，氨氯地平联合阿替洛尔能更有效地抑制动态 ECG 监测患者的缺血性疾病发作 ^[28] 。在阿替洛尔单药治疗控制欠佳的患者中，氨氯地平在抑制缺血性症状方面比阿替洛尔联合地尔硫卓更有效，且耐受性更好 ^[29] 。最后，对于无重度左心室功能障碍的血压正常患者，在急性心肌梗死后 15 天，阿替洛尔联合氨氯地平治疗具有血流动力学安全性 ^[30] 。

大型荟萃分析证实，β-受体拮抗剂和 CCB 类药物与其他种类的降压药物的降压效果相当 ^[31,32] 。多项随机、头对头试验表明，比索洛尔和氨氯地平各自与同种类的其他降压药物和另外四类降压药物具有相似的降压效果（表 3）。

表 3. 比索洛尔和氨氯地平与其他种类降压药物的头对头随机试验概述

BP：血压；NASH：非酒精性脂肪性肝炎；SR：缓释。

通过PubMed检索「amlodipine AND ( [list of drugs of interest] ) AND hypertension」，纳入旨在测量高血压患者中单药治疗疗效的头对头随机试验。

比较是从比索洛尔或氨氯地平的角度进行：例如，「影响更大」意味着这些药物比所述对照药物的影响更大。

本文仅供医疗卫生等专业人士参考

内容策划：杨琤韵
项目审核：李淳

题图来源：自己做的

参考文献