第五届杭州湘湖国际乳腺癌峰会（HXIBCS）暨第六届杭州湘湖乳腺癌中青年论坛于2021年5月14-16日在杭州召开。本次会议汇聚众多乳腺癌领域知名专家学者，围绕乳腺癌诊疗新进展进行交流和探讨，为大家带来了一场异彩纷呈的乳腺癌学术盛宴。在本次会议上，西安国际医学中心肿瘤医院薛妍教授分享了免疫治疗在转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗中的临床应用，医脉通将主要内容整理如下。
过去，mTNBC的治疗手段较为匮乏。随着药物研发及临床研究的开展，mTNBC的治疗方案不断革新，尤其是免疫治疗的出现，给mTNBC患者提供了新的治疗选择。
此次会议上，薛教授分别从免疫治疗的临床研究、检测与生物标志物、以及未来展望三个方面进行阐述。
薛教授介绍，PD-L1/PD-1抑制剂是目前比较重要的免疫治疗药物，其治疗mTNBC的III期临床研究主要包括IMpassion130研究、IMpassion131研究、IMpassion132研究、KEYNOTE-355研究以及KEYNOTE-119研究等。由于PD-L1/PD-1抑制剂单药的疗效存在局限，如客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）与缓解持续时间（DoR）等仍不理想，因此研究者开启了免疫联合疗法治疗TNBC的探索。
图1 PD-1抗体与化疗对免疫的双向作用
临床前数据发现，白蛋白紫杉醇和PD-L1抑制剂表现出协同增强作用。Ib期研究显示，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗ORR可达53.8%，PFS为8.6个月，总生存期（OS）达到24.2个月。
IMpassion130研究是首个验证免疫治疗在乳腺癌应用的III期临床研究。主要评估PD-L1单抗（阿替利珠单抗）+白蛋白紫杉醇 vs安慰剂+白蛋白紫杉醇一线治疗mTNBC的疗效。PFS和OS为主要研究终点，分别对意向性治疗人群（ITT）和PD-L1阳性人群进行分析。结果显示，PD-L1阳性患者OS超过2年，达25.4个月，3年OS率达36%。分析不同临床亚组的OS结果，所有PD-L1 IC+亚组对免疫治疗均有临床获益。安全性方面，患者整体不良反应较低，患者生活质量未受明显影响。
图2 IMpassion130研究的OS结果
基于该研究较好的疗效及安全性结果，FDA加速审批阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性mTNBC一线治疗的适应证，并同步批准了Ventana SP142检测PD-L1状态的伴随诊断。在2019年v1版NCCN指南中也将阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的方案作为PD-L1阳性mTNBC一线治疗推荐（2A类证据）。
继IMpassion130研究后，研究者继续开展了新的方案研究，将白蛋白紫杉醇换成了紫杉醇，联合阿替利珠单抗进行TNBC的一线治疗。然而，该研究并未达到预期。IMpassion130与IMpassion131研究存在差别的原因复杂而又多样，如mTNBC中的异质性、未知的干扰因素（如抗生素的使用/微生物）、皮质激素的作用、白蛋白紫杉醇与可溶性紫杉醇的疗效差异以及其他因素。
此外，多项免疫治疗的大型Ⅲ期研究也正在开展中，例如IMpassion132研究等，期待这些的结果的发布。
KEYNOTE-119是一项对比帕博利珠单抗单药和化疗二、三线治疗mTNBC的随机Ⅲ期研究。尽管结果似乎不尽如人意，但探索性事后分析显示，PD-L1 CPS≥20的患者中，帕博利珠单抗组和化疗组患者的中位OS分别是14.9个月和12.5个月。
基于前期的探索，帕博利珠单抗也逐渐找到了适合应用的人群。KEYNOTE-355研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，探索了帕博利珠单抗+化疗 vs 安慰剂+化疗用于TNBC患者的效果。结果显示，PD-L1（CPS≥10）的患者中，帕博利珠单抗+化疗组与安慰剂+化疗组的PFS分别为 9.7个月和5.6个月。帕博利珠单抗+化疗组显著改善患者的PFS，疾病进展或死亡风险低35%，具统计学意义和临床意义。凭借这一数据结果，FDA批准帕博利珠单抗联合化疗用于治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的不可切除局部复发性或转移性TNBC。
在免疫治疗应用于mTNBC的研究中，检测与生物标志物的探索也备受关注，如阿替利珠单抗、帕博利珠单抗搭配对应的PD-L1检测抗体。目前，SP263、28-8、22C3抗体已在中国上市；另有73-10抗体也可检测PD-L1状态，仅用于科研。
对于检测平台，22C3检测平台与SP142检测平台一致率仅64%，提示在应用免疫治疗时，应选择合适的抗体进行检测；对于检测样本：原发性PD-L1阳性率为44%，阳性率最高的是淋巴结。
除了PD-L1，研究者对TIL、CD8+，BRCA1/2，TMB等生物标志物也进行了探索。如，IMpassion130研究显示，间质TIL不能预测阿替利珠单抗的临床获益，CD8+人群和BRCA1/2突变只有同时PD-L1阳性时才有临床获益，TMB和阿替利珠单抗的OS不相关；KEYNOTE-119研究发现：TMB-H与mTNBC免疫治疗获益有相关性；丹娜法伯癌症研究院研究显示，TMB-H mTNBC患者免疫治疗效果更好。目前，多项有关TNBC的研究也正在开展中，如PD-L1/PD-1抑制剂的其他I/II期研究、PD-L1/PD-1抑制剂+靶向治疗等。
