诺奖得主MacMillan最新JACS：通过三线态自由基分选实现烯烃的芳基-烷基化反应

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-07-08 11:11

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近日， 2021年诺贝尔化学奖得主、美国普林斯顿大学默克催化中心的David W. C. MacMillan课题组报道了一种利用三线态自由基分选（triple radical sorting）机理，实现了烯烃的芳基-烷基化反应。该反应同时形成了高能的芳基自由基、一级自由基以及受阻的烷基自由基。通过镍基催化剂的介导，这三个自由基可分别进行相应的成键模式，从而实现烯烃的芳基-烷基化反应。其次，广泛的电子和空间分化的烯烃和芳基自由基前体，均可用于复杂骨架的构建。此外，该方法还可用于高度取代半饱和稠合杂环的合成。相关研究成果发表在 J. Am. Chem. Soc. 上（DOI: 10.1021/jacs.4c05744）。

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烯烃是一种极具吸引力的偶联试剂，具有高度的结构多样性，并且很容易作为原料化学品获得。传统上，通过Heck反应或还原Heck反应，可实现烯烃与芳基卤化物的偶联，并形成单一的C−C键。然而， 烯烃具有两个潜在的官能团化的位点，可以用于快速构建分子的复杂性 。最近，化学家们利用自由基策略进一步扩大了芳基-烯烃偶联的范围，并实现了烯烃的芳基-杂原子双官能团化反应（Figure 1a）。然而，对于非活化烯烃的芳基-烷基化反应，目前却较少有相关的研究报道。其中，烯烃在反应中同时生成芳基和烷基自由基进行双官能团化反应，是一种理想的方法（Figure 1a）。这种方法避免了传统过渡金属机理的局限性，如过早的交叉偶联和竞争性的 β -氢化物消除。作者设想，在溶液中同时产生一级自由基和芳基自由基。在关键的自由基分选步骤中，镍基S _H 2催化剂将优先结合空间位阻较小的一级烷基自由基（Figure 1b）。同时，芳基自由基将保留在溶液中，在溶液中它将优先与非活化的烯烃进行加成，生成受阻自由基物种，其将与Ni(III)-烷基配合物进行S _H 2反应。近日，MacMillan课题组报道了一种利用三线态自由基分选机理实现的烯烃芳基-烷基化反应。该方法能够有效地区分芳基自由基、一级烷基自由基以及由非活化烯烃加成生成的受阻自由基（Figure 1c）。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

首先，作者提出了一种合理的反应机理（Figure 2）。 在光氧化还原催化循环中，蓝光激发铱光催化剂（ 1 ）生成长寿命的三重态激发态（ 2 ）。激发的光催化剂（ 2 ）被金刚烷氨基超硅烷（Admn silane）还原淬灭，其经历快速的aza-Brook重排以生成硅基自由基（ 3 ）。硅基自由基（ 3 ）与芳基溴化物（ 4 ）进行卤原子转移（XAT）生成芳基自由基（ 5 ），其可与非活化的烯烃（ 6 ）进行加成生成受阻的烷基自由基（ 7 ）。同时，Ir ^II 催化剂（ 8 ）还原氧化还原活性酯（RAE， 9 ），其在脱羧时生成一级烷基自由基（ 10 ），从而完成光催化循环的过程。在镍催化循环过程中，一级烷基自由基（ 10 ）可被S _H 2自由基分选催化剂（ 11 ）捕获，生成烷基金属配合物（ 12 ）。最后，受阻烷基自由基（ 7 ）与烷基金属配合物（ 12 ）进行S _H 2反应，从而得到所需的芳基烷基化产物（ 13 ）。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

在最佳反应条件下，作者对烯烃底物的范围进行了扩展（Table 1）。 研究表明，一系列非活化的末端烯烃，均可顺利进行反应，可以中等至良好的收率得到相应的产物 14 - 33 。值得注意的是，含有卤素、硅基、氨基、羟基、硼基等取代的底物，均与体系兼容。同时，天然产物截短侧耳素（Pleuromutilin， 34 ）和非布司他（Febuxostat， 35 ）的衍生物，也是合适的底物，可以中等的收率得到相应的产物。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

随后，作者对芳基溴化物的底物范围进行了扩展（Table 2） 。研究表明，一系列芳基或杂芳基溴化物，均可顺利进行反应，可以中等至良好的收率得到相应的产物 36 - 53 。同时，一系列复杂的芳基溴化物，如杂芳基胺（ 54 ）、衍生自妥拉磺脲（Tolazamide， 55 ）和格列吡嗪（Glipizide， 56 ）的溴化物，也是合适的底物，可以中等的收率得到相应的产物。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

紧接着，作者对一级烷基自由基的底物范围进行了扩展（Table 3） 。研究表明，含有氘代甲基的底物，可以83%的收率得到相应的产物 57 。同时，乙基、 α -甲氧基和 α -苯氧基自由基也是合适的底物，可以良好的收率得到相应的产物 58 - 61 。含有氨基甲酸酯、酮和醚的长链一级自由基，也具有良好的耐受性，可以良好的收率得到相应的产物 62 - 64 。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

最后，作者利用“偶联-闭合”的串联策略，实现了一系列取代半饱和杂环化合物（69、70、73和74）的合成，具有中等至良好的收率（Table 4）。 其中，该策略需将芳基溴化物与烯丙醇或高烯丙醇的烯烃进行偶联。随后，通过S _N Ar或脱氧Minisci反应用于闭合环，并形成环化产物。

（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）

诺奖得主MacMillan最新JACS：通过三线态自由基分选实现烯烃的芳基-烷基化反应

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