5月12日，《Nature Communications》期刊发表一篇最新文章，揭示一种3D打印的卵巢支架，成功让被摘除卵巢组织的小鼠重获正常排卵、受孕及分娩哺乳的机会。研究人员认为，这个工程卵巢有望帮助因为癌症治疗而面临不孕不育问题的女性患者，让她们恢复正常生育的能力。
位于明胶支架中的未成熟卵细胞（图片来源：Northwestern University）
3D打印卵巢结构，重塑小鼠的生育能力
生物3D打印有很多应用前景，皮肤、耳朵、骨架、心脏瓣膜……越来越多的新成果问世。现在，来自于美国西北大学Feinberg医学院和McCormick工程学院的研究团队再一次带来惊喜。他们利用3D打印技术，构建出一种卵巢支架，成功让被摘除卵巢组织的小鼠重获正常排卵、受孕及分娩哺乳的机会。
研究人员认为，这个工程卵巢有望帮助因为癌症治疗而面临不孕不育问题的女性患者，让她们恢复正常生育的能力。这一研究是生物工程技术应用于生殖医学的重要里程碑，具有重要意义。相关研究成果于5月16日发表在《Nature Communications》。
1 3D卵巢如何打印？
生物3D打印最关键的部分在于材料，即“打印墨水”。
Feinberg医学院女性健康研究所主任、生殖医学专家Teresa K. Woodruff和McCormick工程学院材料科学和工程系副教授Ramille Shah团队选择的材料是明胶（gelatin），一种由动物卵巢胶原蛋白降解而成的生物水凝胶。
“通常，组织器官的支架需要由有机材料支撑，这些材料需要满足坚硬且多孔的需求，便于手术操作以及与宿主本身的组织器官融合。但是，大多数水凝胶都是非常柔软的，因为它们的组成成分大部分是水。但是我们找到一个特定的温度，能够让水凝胶稳定，且可以组装成多层的几何结构。” Shah解释道。
3D打印一个卵巢结构类似于孩子玩积木：孩子们需要按照不同角度、距离、位置放置积木，最终才能搭建出想要的房屋。研究人员进一步说明：“3D打印通过沉淀细丝完成。我们可以通过控制细丝之间的距离以及角度构建不同的空隙尺寸和几何图形。”
2 3D卵巢如何工作？
视频由Northwestern University发布在Youtube网站
研究人员通过控制水凝胶不同的交叠方式构建出卵巢支架。随后，他们将小鼠卵泡（包含未成熟卵细胞以及激素分泌细胞）植入支架中。紧密编织而成的支架作为卵泡发育的新场所，可以更好地支撑小鼠不成熟的卵细胞以及分泌激素的细胞继续发育、行使功能，以确保卵细胞成熟，并成功排卵。支架还负责促进血管生成，以便激素能够进入小鼠血液循环系统，促进产后泌乳。
研究团队摘除正常雌鼠的卵巢，植入卵巢假体。结果显示，这些被“改造”过的小鼠不仅仅能够正常排卵，还能受孕并生育出健康的幼鼠，甚至于还能够分泌乳液喂养它们的孩子。
3 对人类的影响？
科学家们研发卵巢假体的唯一目标是帮助经历癌症治疗后无法正常生育的女性患者重获生育能力以及激素分泌能力，从而减少她们不孕或者激素相关疾病的风险。
文章作者、Ann & Robert H. Lurie儿童医院的助理教授Monica Laronda表示：“一些儿童癌症患者因为疾病或者治疗，导致其卵巢无法正常运作，从而不得不接受激素替代疗。这一新型支架的目的在于重塑卵巢的功能。” 此外，取代复杂软组织的3D打印植入物会对软组织再生医学产生重大影响。
但是，距离真正应用于临床还有很多挑战，例如人类卵泡远大于小鼠卵泡，卵巢支架的结构和微孔大小需要重新调整。
参考资料 ：1）3D-printed ovaries restore fertility in mice
2）3-D printed ovaries produce healthy offspring
药明康德/报道
关注科技的朋友们对3D打印的概念一定不陌生。自这个概念问世以来，3D打印技术逐渐在医学中得到了越来越广泛的应用。先前，美国密歇根大学（University of Michigan）的医生们就曾3D打印了一个支架，撑开了一名婴儿的气管，从而挽救了他的生命。今日，西北大学（Northwestern University）的一支团队更是利用3D打印技术，制作出了一款里程碑式的人工卵巢，登上了诸多科技网站的主页。
这款3D打印卵巢的特别之处在于，它在小鼠的体内非但没有造成不良影响，还能正常工作。多只移植入这款人工卵巢的小鼠也成功当上了妈。 这项在科技网站刷屏的研究今日在线发表在了《自然》子刊《Nature Communications》上。
▲ 本次3D打印的卵巢对生物医学来说有里程碑的意义（图片来源：WIRED）
对于女性来说，卵巢是不可或缺的生殖器官。然而在某些情况下，遗传变异、卵巢疾病、或是放疗化疗会给卵巢带来不可逆转的影响，破坏它们的功能。这不但让许多人“成为母亲”的梦想破灭，更会让这些女性的激素分泌出现紊乱。 因此，如果能利用先进的医学技术制造出有正常功能的人工卵巢，就能极大地改善这些女性的生活质量。
这正是西北大学的著名科学家Teresa Woodruff教授想要做的。这名研究的共同资深作者指出，卵巢内充满了卵泡，它们是一群还没有发育成熟的卵子，被分泌激素的细胞包围。而“卵巢的作用是引导这些卵泡逐渐变成熟，并每月生成卵子。”因此，如果想要制造人工卵巢，首先就要模拟好卵巢与卵泡之间相互依存的结构。
▲ 本研究的主要负责人之一Teresa Woodruff教授（图片来源：西北大学）
去年，这群研究人员利用化学试剂，移除了人类卵巢中的卵泡、血管、以及其他组织，仅留下一个由胶原组成的复杂支架。在显微镜下，研究人员发现，这个支架结构互相交织，组成了一个个小格。“这就好像人类的骨骼在体内支撑起我们的血肉一样，” Woodruff教授说：“每一个器官都有一个细胞外的基质。它们由坚硬的材料组成，就好象是脚手架。”
如果能打印出这个支架，我们或许就能制作出卵巢的基本结构。
这里要提一下3D打印的原理。它就好像普通的打印机一样，一般需要液态的“墨水”。与众不同的是，这些“墨水”在空气中会逐渐固化，形成坚硬的结构。对于打印生物器官来说，也同样如此——研究人员需要找到一种具有生物相容性的材料，在液体的情况下将它打印出，并让它们逐渐形成固体结构。这不是一件轻松的活。
▲ 3D打印出的卵巢支架堪称艺术（图片来源：《Nature Communications》
一名充满天赋的博士生解决了这个问题。她使用的是明胶（gelatin），即一种在很多动物卵巢内都很常见的天然胶原。随后，她摸索发现，30度左右是最适合打印的温度。如果温度太高，打出来的结构还没凝固，就会在重力的作用下出现下垂。如果温度太低，明胶还没跑到正确的位置，就会凝结成团。这些发现一举攻破了人工卵巢3D打印的难题。
于是，研究人员制作出了人工卵巢支架的原型——在1.5厘米见方的空间上，研究人员“织”出了多种支撑卵巢的支架，它们的密度各有不同。随后，他们在其中放入了小鼠的卵泡，观察它们的生长情况。实验发现，卵泡在那些“织”得越密的结构中生长得越好，并能在体外存活长达8天。 这也许是因为它们能得到更好的结构支持。
▲ 卵泡在3D打印出的支架中生长良好（图片来源：西北大学）
在体外实验取得了理想的结果后，研究人员转向了体内实验。他们在3D打印的卵巢支架上留出了一批2毫米大小的小孔，并在每个小孔中植入了一个卵泡。这样，一个人工制造的卵巢就形成了。随后，他们将这些人工卵巢移植入了7只卵巢被移除的小鼠中，观察人工卵巢在生物体中的实际表现。
在焦急的等待中，研究人员先观察到了一个积极的现象——在小鼠体内，血管逐渐渗透进了这些3D打印的卵巢。 这对整个实验的意义重大。血管为这些卵泡提供了氧气与营养物质，并能将它们产生的激素通过血液循环带到全身。这些现象也暗示着这些3D打印的卵巢有望行使天然卵巢的功能。
果不其然！这些小鼠先是出现了排卵周期，又有3只小鼠在交配后顺利产下了后代。这些新出生的小鼠一切正常，甚至自己都当上了爹妈。 研究人员观察了好几代小鼠的情况，结果堪称完美。他们也因此确认人工卵巢没有对小鼠带来任何明显的副作用。
▲ 这些植入3D打印卵巢的小鼠，顺利产下了后代（图片来源：techcrunch）
兴奋之余，Woodruff教授已经将目光投向了远方。她说，团队的下一步计划是在制作在猪里也能正常工作的卵巢。由于猪的器官与人的器官尺寸接近，生理周期也相似，这有望推动这项技术最终应用于人体。 更关键的是，这项研究使用的明胶是FDA批准的材料，这也会加速它的开发与审批。
卵巢是一种复杂的器官，它不但与大脑通过激素相联系，其生理周期还会定期影响一次血管。本项研究的成功也让科学家们攻克其他器官的3D打印任务信心满满。未来，更多通过3D打印的器官或将问世，造福那些需要进行器官移植的患者。
参考资料：
[1] A bioprosthetic ovary created using 3D printed microporous scaffolds restores ovarian function in sterilized mice
[2] Scientists 3D-printed ovaries and made mouse babies
[3] 3D-printed ovaries restore fertility in mice
[4] Scientists 3-D Print Mouse Ovaries That Actually Make Babies
（来源：学术经纬 2017-05-17 ）
