从科研热点结合临床问题，这篇NC做的虽然简单，但研究模式非常适合临床医生！

科研热点不仅在国自然申请中作为创新性的体现， 在发文章的时候有很多编辑也会喜欢这种热点话题 ，今天我们就这个问题展开说一下，并借助一篇文章说明就“蛋白未折叠反应 UPR ”这一个内质网应激相关热点，从文章和基金的不同角度进行说明。

在各种病理条件下，正常细胞需要应对内部和外部的各种压力，因此会启动一系列应对措施， 其中内质网应激（ ERS ）和细胞自噬是大家非常熟悉的两种方式。 由于内质网是细胞内负责蛋白质合成、折叠和修饰的关键细胞器，在内外压力下，内质网蛋白质折叠出现问题时， EES 通过蛋白未折叠反应（ UPR ）进行清除，而如果 ERS 持续且无法解决，就会导致细胞死亡。同样的，自噬也是细胞清除损伤或不需要的细胞器和蛋白质的过程，而过度自噬也会导致细胞死亡。

而大家在关注 ERS 和自噬等科研热点时，最常见发文章的方式主要有这几种：

1. 以生信分析为主切入研究热点： 主要围绕的还是 ERS 等过程相关的基因进行标签打分等， 当然先前主要用的数据是转录组为主，现在已经有大量单细胞测序数据，所以从细胞类型角度区分和关注这些科研热点的细胞特异性就非常有必要了，比如同样是炎症反应和细胞死亡作为病理表现，如果关注上皮细胞就可以从内质网应激相关细胞死亡、过度活化的细胞自噬导致的细胞死亡、细胞衰老相关分泌表型等多个角度展开 ，至于具体关注哪个热点，一方面需要有生信数据上的支持和引出，另一方面还需要有临床样本层面的验证。这一部分的研究逻辑是“相关性”，即通过数据分析发现某个细胞类型中出现了 ERS 以及细胞死亡的活性增加，进一步通过临床样本也验证了这样的现象，基本就可以了， 这种研究类型比较适合入门的医学生和低年资医生，算是快速积累文章的方式，不过一般分数很难发高，且认可的期刊越来越少，至于国自然项目，专家并不特别认可，甚至持负面观点；

2. 以作用和调控机制为主要内容的研究： 这种是国自然项目中最支持的一类研究，即 引入一个新的基因分子并围绕该基因分子开展细胞与动物实验，并深入阐明基因分子通过 ERS 过程参与疾病发生发展的作用与机制 。所以故事性会非常好，也涵盖了相关性与因果关系的两种关键逻辑。 当然问题就是执行风险要大很多，好处是这样很系统的研究能发到 10+ 中科院一区的期刊上，也是证明申请人实力很重要的一环，特别是在申请面上项目时说服力很强，是申请人科研实力的具体体现；

3. 以科研热点为靶点的治疗策略： 这种思路与 2 相比不确定性要低很多，而且非常贴近临床需求，在小编看来是对临床医生最为合适的一类研究。 总的来说，既可以与基础研究结合，出发点还是解决临床问题，甚至机制部分不用做的特别深入（主要以指标验证为主），最好的地方在于这些研究是可以指导临床治疗策略的，即为临床治疗提供潜在的新角度。 当然这一类研究在国自然中其实也不算主流，但是就发文章本身来说是很好的策略。

1 和 2 相信大家都很熟悉了，下面我们就 3 这个策略看一篇文章案例：

肌醇需要酶 1 α（ IRE1 α） ( 研究的主要分子 ) 是蛋白未折叠反应（ UPR ）（ 科研热点 ）的关键蛋白之一， IRE1 α既是蛋白激酶，也是一种非典型的位点特异性 RNase 。 IRE1 α激活后， IRE1 α RNase 功能通过从 XBP1 mRNA 中移除内含子来激活转录因子 X 盒蛋白 1 剪接体（ XBP1s ）的翻译；此外，它通过受调控的 IRE1 α依赖性衰变（ RIDD ）过程耗尽特定的 mRNA 。

主要研究内容

研究团队首先通过遗传或小分子抑制 IRE1α 在小鼠前列腺癌模型中的活性，观察对肿瘤生长的影响；接着，利用单细胞 RNA 测序分析揭示了 IRE1α 在肿瘤细胞中的作用如何改变肿瘤微环境中的免疫细胞组成；进一步，研究团队测试了小分子 IRE1α 抑制剂 MKC8866 在临床试验中的潜力，以及它与抗 PD-1 疗法联合使用时对肿瘤微环境的重塑作用和治疗效果。

为了探究 IRE1 α在前列腺癌（ PCa ）中的作用，研究团队进行了一系列的实验。他们检测了 IRE1 α在人类 PCa 样本中的表达，并发现其与更高的 Gleason 评分相关。这些结果表明 IRE1 α可能具有预后意义，并与癌细胞的生长和存活密切相关（ 临床相关性 ）。

为了进一步研究 IRE1 α在 PCa 肿瘤微环境中的作用，研究人员利用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除了 Myc-CaP 细胞系中的 IRE1 α，并检测了肿瘤生长情况。结果显示， IRE1 α的缺失显著减缓了肿瘤生长，说明 IRE1 α在 PCa 进展中发挥着关键作用（ IRE1 α对肿瘤生长影响 ）。

研究人员还检测了 IRE1 α缺失对肿瘤微环境中免疫细胞的影响，发现 IRE1 α的缺失增加了免疫相关基因的表达，并减少了免疫抑制性细胞亚群，如调节性 T 细胞（ Tregs ）和肿瘤相关巨噬细胞（ TAMs ）。这表明 IRE1 α的缺失可以重塑肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫反应 ( IRE1 α对肿瘤免疫微环境影响 ) 。

最后，研究团队测试了 IRE1 α的小分子抑制剂 MKC8866 在体内外对 PCa 生长的影响，并探究了其与抗 PD-1 疗法的协同效应。结果表明， MKC8866 不仅能显著抑制 PCa 生长，还能与抗 PD-1 疗法协同作用，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，从而提高治疗效果（ IRE1 α抑制剂对 PCa 治疗策略的探索 ）。

如果大家有基金申请或者课题思路上的疑问，