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【纳米】川大郭俊凌/重医附一欧云生/华西孔清泉教授团队Small：大语言模型构建金属-多酚纳米平台用于骨肉瘤治疗

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-12-27 08:09

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骨肉瘤是最常见的原发性骨恶性肿瘤之一，几乎一半的新病例发生在儿童和年轻人中。虽然针对骨肉瘤治疗策略的研究从未停止，但骨肉瘤的总体预后在四十多年来基本保持不变。天然多酚广泛存在于植物和其他生物体中，由于其在抗炎、抗氧化和抗肿瘤等方面的活性，有望从其中寻找到更加高效的骨肉瘤治疗药物。然而目前传统的人工实验筛选的方法往往是费力，耗时且效率低下的。纳米策略有助于强化药物递送的靶向性及安全性，从而突破多酚自身生化属性的影响。

四川大学郭俊凌 教授团队主要围绕植物多酚（又名单宁）在基础科学和交叉学科领域开展研究，发展了植物多酚高值转化体系（ Science 2018 ; Nat. Nanotechnol . 2016 ; Matter 2023 , 2024 ; Nat. Commun. 2022 ; Angew. Chem. 2024 , 2023 , 2019 , 2014 ; Adv. Mater. 2024 , 2023 , 2020 , 2013 等）。近日， 郭俊凌 教授与 重医附一院欧云生 教授、 华西医院孔清泉 教授医工结合团队 将大语言模型（LLM）的先进多模态能力与金属多酚网络（MPN）材料的灵活设计能力相结合，建立了一个有前途的大语言模型多酚纳米（LLMPN）。 在小样本实验的基础上，OpenAI GPT-4根据体外实验与多酚的多维化学性质建立联系，并利用多维函数从60种酚类候选物中筛选出棉酚可能具有最优秀的抗骨肉瘤活性。由于棉酚极差的水溶性引起了该团队对其临床应用性能的担忧。金属离子和多酚之间的配位是纳米材料自组装的一种稳定而直接的策略。考虑到金属价、生物安全性和有效而独特的细胞毒性机制，该团队选择了铜离子（ Cu ²⁺ ）作为MPN中的阳离子组分，与棉酚中的酚羟基配位形成组装的 Cu ²⁺ -棉酚纳米复合物（Pre-CuGOS NPs）。随后，用透明质酸Pre-CuGOS NPs 进行表面修饰（CuGOS NPs），从而增强纳米平台的稳定性和靶向性。CuGOS NPs优先被骨肉瘤细胞内化。这种细胞内化导致棉酚和 Cu ²⁺ 在酸性溶酶体环境中释放，广泛破坏骨肉瘤细胞的遗传行为并导致遗传毒性细胞死亡（图1）。该研究成果发表于国际纳米材料顶级期刊 Small ，第一作者为重庆医科大学附属第一医院 樊清馨 博士。

图1. LLM辅助筛选酚类化合物以及构建用于治疗骨肉瘤的 Cu ²⁺ -棉酚纳米复合物（CuGOS NPs）的程序示意图。

该团队首先利用体外实验获得了小样本具有结构代表性的多酚对骨肉瘤细胞的杀伤数据（IC50），将IC50与包括多酚结构信息的IUPAC名称输入OpenAI GPT-4，使其分析与抗骨肉瘤活性相关的化学特征。结果显示IC50值与溶解度（XLogP3-AA值，r = −0.571）、羟基（酚羟基数，r = −0.538）和苯环（苯环数，r = −0.504）呈强负相关，并构建出相关函数。由于缺乏专门的多酚数据库，获得多酚的结构参数是相当具有挑战性的。该团队从10,000多份研究报告中人工收集到60种多酚的数据。OpenAI GPT-4通过已构建的多维度函数综合预测棉酚可能具有出色的抗骨肉瘤活性。随后，体外实验确定棉酚具有优秀的抗肿瘤活性，并且表现出对骨肉瘤的特异性杀伤（图2）。

图2. 基于多酚库的OpenAI GPT-4对新型抗骨肉瘤多酚类化合物的辅助筛选过程

为了明确CuGOS NPs对骨肉瘤细胞的抑制机制，该团队对CuGOS NPs内化后的K7M2细胞进行了转录组分析。GSEA分析显示在富集分数最低的10个基因集中，有9个与遗传行为强相关，富集分数由高到低依次为核糖体组装、DNA复制、剪接体合成、核糖体生物发生、细胞周期、核质转运、错配修复、同源重组和核苷酸切除修复。这些基因的下调表明了CuGOS NPs对骨肉瘤细胞的遗传行为的显著创伤，显示CuGOS NPs强大的遗传毒性。此外，GSEA还揭示了凋亡、坏死性凋亡、线粒体自噬、铁死亡和自噬相关基因显著上调，表明CuGOS NPs通过多种方式诱导骨肉瘤细胞死亡（图3）。这种损伤机制与环磷酰胺和顺铂等遗传毒性药物类似。

图3. CuGOS NPs通过遗传毒性抑制骨肉瘤细胞

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Large Language Model-Assisted Genotoxic Metal-Phenolic Nanoplatform for Osteosarcoma Therapy

Qingxin Fan, Yunxiang He, Jialing Liu, Qinling Liu, Yue Wu, Yuxing Chen, Qingyu Dou, Jing Shi, Qingquan Kong, Yunsheng Ou, Junling Guo

Small , 2024 , DOI: 10.1002/smll.202403044

通讯作者简介

郭俊凌 ，四川大学教授，英属哥伦比亚大学客座教授，博士生导师，国家特聘专家，皮革化学与工程教育部重点实验室副主任，任教育部重大奖项/青年长江评委专家、全国学科评估专家、成都市委统战部“欧美同学会”副秘书长、新材料专委会部长、成都市工商联（总商会）专委会专家等。以项目或课题负责人承担国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、四川省重点研发计划等，获得四川“天府峨眉”领军人才，苏州市/苏州高新区领军人才，成都市“蓉漂计划”领军人才，成都市高新区“产业教授”等。曾毕业于四川大学轻工学院（石碧院士、廖学品教授）、墨尔本大学（英国皇家学会院士、澳大利亚科学院院士Frank Caruso），哈佛大学（美国工程院院士、美国医学院院士Samir Mitragotri）。主要围绕植物多酚高值转化与跨领域应用研究，发展了吸附分离体系、药物精准递送体系、细胞工程化体系，共发表论文200余篇，其中以第一/通讯作者发表在 Science、Nat. Nanotechnol.、Sci. Adv.、Nat. Commun.、Chem. Soc. Rev.、Matter、Angew. Chem.、Adv. Mater.、EES 等国际顶级期刊，总被引8400余次，H指数46，申请及授权专利39项，关键技术已实现千万级产业转化。课题组网站： https://www.bmicenter.org/

https://www.x-mol.com/university/faculty/65705

欧云生 ，重庆医科大学附属第一医院骨科教授，主任医师，博士研究生导师，博士后流动站导师。国家自然科学基金委评审专家，教育部学位与研究生教育发展中心评审专家。主持国家自然科学基金面上项目3项、重庆市科委项目3项及重庆市卫生健康委等科研课题共计21项。任中华医学会骨科分会第十一届委员会骨科康复学组委员、中华医学会结核病学分会第十八届委员会骨科专业委员会委员、中华医学会医学工程学分会数字骨科学组脊柱与骨病工作委员会委员、中国医师协会骨科医师分会第五届委员会脊柱微创学组委员，重庆市医师协会骨科医师分会骨科微创学组/颈椎椎学组/胸腰椎学组副组长。对脊柱外科的疾病具备丰富的临床经验，擅长脊柱外科领域高难度、高风险手术，年手术量600~800台。基础研究方面，主要方向为骨肿瘤综合治疗、纳米生物材料、脊柱外科基础与临床。以第一及通讯作者发表论文158篇（其中SCI论文60篇）。在 Lancet，BMJ-British Medical Journal，Science 上发表 Letter 3篇。获重庆市科技进步二等奖1项、重庆市卫生局科技成果三等奖1项。参编专著《外科症状鉴别诊断》与《老年人运动系统疾病》，参编脊柱外科指南与共识3项。《创伤外科杂志》编委。

课题组邮箱：

[email protected]

https://www.x-mol.com/university/faculty/125159

合作作者

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