新技术可有效降低抗去势前列腺癌肿瘤负荷

根据2017年4月1-4日美国癌症研究协会年会上提供的数据，利用蛋白质降解技术开发的一种口服雄激素受体PROTAC，可有效降低抗去势前列腺癌小鼠的肿瘤负荷。

“耶鲁大学的Craig Crews教授15年之前，通过本质上劫持内源性的泛素化和蛋白酶体机制来研究靶向癌蛋白降解的想法。他开创了PROTAC技术，这是一种降解致病蛋白质的新型方法，”康涅狄格州纽黑文Arvinas的生物学主任、医学博士Taavi Neklesa说。

很多男性把雄性激素去除疗法作为治疗前列腺癌的首要治疗方法。随着时间的推移对治疗产生抵抗力，接下来用Xtandi或者Zytiga治疗方法并不总是成功，因为在雄激素受体（雄激素结合）的扩增和点突变导致对这些治疗剂的抗性。

“由于高达三分之二的患者随着雄性激素受体演变而发展为对enzalutamide 或者 abiraterone的抗性，PROTAC技术能够解决未满足的需求。蛋白质降解技术正好适合在雄性激素受体过度表达和突变的情况。”Neklesa 说。

PROTACs是具有两个头的小分子-小分子的一侧与目标蛋白结合，另一侧与E3泛素连接酶结合，表示蛋白质降解的细胞过程发生作用。当应用在癌细胞时，PROTAC将泛素连接酶带到临近的致病蛋白质，导致它的泛素化和随后的退化。

Neklesa和同事们在细胞系和动物模型里面开发和测试了靶向雄激素受体口服生物的AR PROTAC。他们发现AR PROTAC是非常有效的，降解他们测试细胞系中大约98%的雄激素受体，并要求少于1纳摩尔降解50%的雄激素受体。降解蛋白质导致前列腺癌细胞增长得到的有效抑制。调研人员也观察了在抗去势前列腺癌的小鼠中肿瘤生长对剂量依赖性的抑制，每天10毫克/千克的剂量证明是肿瘤最大的生长抑制和雄性激素受体的降解。

抗性前列腺肿瘤的特征之一是，他们开始产生他们自己的雄性激素和战胜enzalutamide的结合，从而降低其疗效。因为 AR PROTAC分子只需要瞬时与雄性激素受体结合来诱导降解，他们能够战胜这个挑战，Neklesa解释到。

“例如，在体外，如果你继续向包含前列腺癌细胞的介质加入雄性激素，那么 enzalutamide将不再工作，但是AR PROTACs能做到，因为他们不需要持续的与雄性激素受体结合，这使得他们非常有效，”他说。

“我们的第一个目标是证明AR PROTAC 在有机体内工作，我们的第二个目标是使其成为可利用的口服生物，第三个目标是将其带到诊所。我们正准备明年在临床试验中对患者测试AR PROTAC。”