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JEM | 李华兵团队发现m¹A修饰甲基转移酶TRMT61A通过调控胆固醇生物合成促进CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-02-12 08:22

正文

CD8 ⁺ T细胞作为机体适应性免疫应答的重要组分，在抗肿瘤免疫过程中起着至关重要的作用。当CD8 ⁺ T细胞遭遇外来抗原时，其迅速激活并启动代谢重编程，以满足快速增殖和效应功能所需的能量需求。然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞及其他多种免疫抑制性细胞的代谢活动影响了CD8 ⁺ T细胞的营养代谢，进而在代谢层面上导致了CD8 ⁺ T细胞的功能失调，最终抑制了其抗肿瘤功能 【1】 。因此，探索能够选择性调节效应CD8 ⁺ T细胞代谢途径的创新策略，已经成为癌症免疫治疗研究领域的一个热点。目前，对于CD8 ⁺ T细胞代谢与功能调控的研究主要集中在转录层面，然而转录后的调控，尤其是RNA水平上的转录后修饰对CD8 ⁺ T细胞免疫的调控机制，仍需进一步探究。

与染色质上的转录调控相比，RNA表观遗传调控通常具有快速响应和动态调控的特点。因此，考虑到CD8 ⁺ T细胞必须快速有效地对外来刺激做出反应，转录后修饰可能在CD8 ⁺ T细胞的免疫应答过程中，特别是在应答早期的快速反应和代谢重编程阶段，发挥着比转录调控更为重要的作用。 N ¹ -甲基腺苷 （ N ¹ -Methyladenosine, m ¹ A ）是一种新型的RNA甲基化修饰，通常位于tRNA的第58位，主要由tRNA甲基转移酶TRMT61A和TRMT6催化。研究表明，TRMT6/61A介导的tRNA-m ¹ A58修饰能够增强翻译的启动和延伸 【2,3】 。但关于m ¹ A的生理功能，特别是在免疫系统的功能还并不清楚。

2025年1月28日，来自上海交通大学医学院&重庆医科大学 李华兵 研究员团队在 Journal of Experimental Medicine 杂志在线发表了题为 tRNA m ¹ A modification regulates cholesterol biosynthesis to promote antitumor immunity of CD8 ⁺ T cells 的研究论文，该研究 首次发现TRMT61A介导的tRNA m ¹ A修饰通过调控胆固醇生物合成，增强CD8 ⁺ T细胞的抗肿瘤功能。

实验室之前在 Nature Immunology 封面发表的研究揭示了tRNA m ¹ A在CD4 ⁺ T细胞中的新功能。tRNA-m ¹ A58甲基化作为一种表观遗传翻译控制，使大量包括MYC在内的功能蛋白得以快速合成，并促使活化的T细胞进入有丝分裂期并快速增殖 【4】 。通过遗传小鼠模型、高通量tRNA和RNA测序、全转录组m ¹ A分析和RiboTag测序等技术，首次证实了：（1）翻译是早期T细胞活化过程中基因信息处理的一个活跃过程；（2）T细胞活化后，tRNA和tRNA-m ¹ A58甲基转移酶TRMT6/61A的表达在很短时间内迅速增加；（3）由于tRNA-m ¹ A58通过促进翻译，支持活化T细胞对富含特定密码子蛋白质的快速翻译需求，这些蛋白质在T细胞活化的前细胞周期阶段至关重要。这表明m ¹ A修饰是T细胞活化快速增殖过程中蛋白质翻译的“加速器”。考虑到m ¹ A修饰酶存在复杂的功能和定位，有关m ¹ A修饰在T细胞中的作用仍需进一步研究。

在本研究中，研究团队通过分析结直肠癌患者的临床单细胞测序数据，发现肿瘤浸润性CD8 ⁺ T细胞中的m ¹ A甲基转移酶TRMT61A表达与其介导的细胞毒效应呈正相关，表明TRMT61A可能参与了CD8 ⁺ T细胞的抗肿瘤免疫。通过构建T细胞中特异性敲除 Trmt61a 基因的小鼠，发现TRMT61A缺失后小鼠淋巴结中总CD8 ⁺ T细胞以及初始CD8 ⁺ T细胞的数量增加，而脾脏中的数量减少，提示 Trmt61a 基因在维持CD8 ⁺ T细胞免疫稳态中发挥重要功能。随后，通过小鼠荷瘤实验、体外杀伤实验以及CD8 ⁺ T细胞过继转输实验，证实了TRMT61A对CD8 ⁺ T细胞发挥正常肿瘤杀伤能力和增殖能力至关重要，并且该过程高度依赖TRMT61A的tRNA-m ¹ A催化活性。

在机制上，RNA测序和蛋白质组学数据表明TRMT61A缺失导致CD8 ⁺ T细胞类固醇/胆固醇生物合成明显受阻。对临床结直肠癌患者单细胞测序数据的生信分析也表明，肿瘤浸润性CD8 ⁺ T细胞中的TRMT61A表达与胆固醇代谢呈正相关。随后的体内外实验表明， Trmt61a- cKO小鼠CD8 ⁺ T细胞的胆固醇含量降低，并且补充胆固醇可以回复受损的CD8 ⁺ T细胞增殖和肿瘤杀伤功能。

为了进一步确定tRNA m ¹ A修饰在CD8 ⁺ T细胞中的直接调控靶标，研究人员对RNA测序和蛋白质组学数据进行了合并分析。进一步的分子实验和回补实验证实了 TRMT61A介导的tRNA m ¹ A修饰通过增强胆固醇合成的关键酶——ATP柠檬酸裂解酶 （ATP citrate lyase, ACLY ） 的翻译来促进CD8 ⁺ T细胞内的胆固醇生物合成，从而维持CD8 ⁺ T细胞的增殖能力和肿瘤杀伤功能。

综上所述，该研究首次揭示了tRNA m ¹ A修饰作为CD8 ⁺ T细胞的代谢调节“检查点”对于CD8 ⁺ T细胞效应功能的调控机制，并在细胞层面揭示了胆固醇生物合成对CD8 ⁺ T细胞肿瘤杀伤功能的重要作用。这些发现表明，我们有希望通过靶向m ¹ A修饰调节CD8 ⁺ T细胞代谢并增强其抗肿瘤活性，为基于T细胞的肿瘤免疫治疗提供了新的方向。

示意图. TRMT61A介导的tRNA m ¹ A通过调节胆固醇生物合成促进CD8 ⁺ T细胞抗肿瘤免疫

上海交通大学医学院缪珊博士、上海科技大学李浩博士以及上海交通大学医学院博士研究生宋霄涵为本论文的共同第一作者，上海交通大学医学院&重庆医科大学李华兵研究员、上海科技大学刘如娟教授和上海交通大学医学院叶幼琼研究员为该工作的共同通讯作者。

此外， 李华兵 研究员团队2024年11月13日在 Cellular and Molecular Immunology 杂志发表了题为 Alternative mRNA polyadenylation regulates macrophage hyperactivation via the autophagy pathway 的研究论文 【5】 。该研究聚焦RNA代谢的关键过程——选择性多聚腺苷酸化（APA），发现NUDT21介导的3'UTR-APA通过调控自噬关键基因 Map1lc3b 和 Ulk2 的3'UTR长度，影响mRNA稳定性，从而动态调节巨噬细胞自噬活性和炎症反应。研究表明，在高炎症状态下敲除NUDT21显著增强了巨噬细胞的自噬功能，减少促炎因子分泌，延缓疾病进展。该成果为免疫介导炎症性疾病（IMIDs）的机制研究和以自噬为靶点的精准抗炎治疗提供了重要新思路。

原文链接：

https://doi.org/10.1084/jem.20240559

https://www.nature.com/articles/s41423-024-01237-8

上海交通大学&重庆医科大学李华兵课题组诚聘高层次人才和博士后

导师简介：李华兵，二级教授，博士生导师，重庆医科大学副校长，免疫创新与转化研究院院长；上海交通大学医学院上海市免疫学研究所资深研究员，上海交通大学医学院附属瑞金医院老年医学中心特聘教授；耶鲁大学医学院免疫生物学系兼聘教授；国家杰出青年基金获得者。李华兵教授系统深入地研究RNA修饰在免疫细胞中的功能以及在肠道炎症和肿瘤中的作用与机制，相关研究成果以通讯作者（含共同）发表在 Nature、Nature Immunology （封面）、 Immunity、Nature Aging、Cell Research、PNAS、Science Advances、CMI、J Exp Med、Nature Communications 等一系列杂志上；作为项目负责人主持国家自然科学基金9项，包括国家杰出青年科学基金、原创探索计划项目、肿瘤微环境重点专项项目、重点项目等。担任中国免疫学会常务理事、基础免疫分会委员，中国细胞生物学会免疫细胞生物分会常务理事、副秘书长，上海市免疫学会常务理事、青年工作委员会主任委员等学术职务。

在 神经免疫和肿瘤免疫治疗 方向，李华兵教授课题组已建立以T细胞和巨噬细胞为基础的成熟实验体系和研究平台，依托上海交通大学医学院和瑞金医院国家级高水平科研平台（全国重点实验室，国家临床医学研究中心等），以及重庆医科大学附属医院丰富的临床资源，在国际权威期刊上持续发表高水平学术论文，并有一系列相关优秀成果正在投稿中，为此，急需各类优秀人才加入来承担进展中的重要新颖课题。欢迎有生信分析、肿瘤生物学、免疫生物学、神经生物学和生物化学与分子生物学等教育背景的高层次人才、博士生或即将毕业的博士生与李华兵教授联系申请。

更多信息请参考课题组网页：https://hua-binglilab.com/

制版人：十一

参考文献

1 Reina-Campos, M., Scharping, N. E. & Goldrath, A. W. CD8(+) T cell metabolism in infection and cancer. Nat Rev Immunol 21, 718-738, doi:10.1038/s41577-021-00537-8 (2021).

2 Li, X. et al. Transcriptome-wide mapping reveals reversible and dynamic N(1)-methyladenosine methylome. Nat Chem Biol 12, 311-316, doi:10.1038/nchembio.2040 (2016).

3 Safra, M., Sas-Chen, A., Nir, R., Winkler, R. & Schwartz, S. The m1A landscape on cytosolic and mitochondrial mRNA at single-base resolution. Nature 551 (2017).

4 Liu, Y. et al. tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis. Nature Immunology 23, 1433-1444, doi:10.1038/s41590-022-01301-3 (2022).

5 Chen, Y. et al. Alternative mRNA polyadenylation regulates macrophage hyperactivation via the autophagy pathway. Cell Mol Immunol 21, 1522-1534, doi:10.1038/s41423-024-01237-8 (2024).

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