心肌细胞拯救衰竭心脏
据估计，全球有6000万人患有心力衰竭，超过一半被诊断患有严重心力衰竭的人在一年内死亡。缺乏捐赠者意味着大多数需要心脏的人没有足够的心脏，人工泵送设备价格昂贵，需要侵入性手术。多年来，科学家们一直在试验将干细胞或由其生长的肌肉植入或直接注射到心脏中。但这些程序通常会导致心跳不规则、肿瘤生长或身体免疫系统排斥。
心肌细胞（图片来源：NCMIR/Science Photo Library）
近年来，大型动物研究越来越有力地证明了心肌再肌肉化可以通过心肌细胞（CM）植入来实现。在啮齿动物和兔子的组织工程同种异体移植物和异种移植物模型中也获得了类似的数据。虽然小动物研究对于早期概念验证很重要，但它们可能无法可靠地预测大型动物和最终心力衰竭患者的结果，特别是在作为异种移植物研究进行时。
心肌细胞补片
受这些现象的启发，
德国心血管研究中心
Wolfram-Hubertus Zimmermann
等人
研究了一种假设，即在恒河猴体内，诱导多能干细胞衍生的心肌细胞和基质细胞的心外膜工程心肌（EHM）同种异体移植物可在结构和功能上对慢性衰竭的心脏进行再肌肉化，并且不会产生副作用。
在确认新开发的恒河猴EHM模型与之前建立的与《药品生产质量管理规范》兼容的人类EHM配方在体外和体内（裸大鼠模型）等效后，研究也证明了，在患有和不患有心肌梗死诱导的心力衰竭的恒河猴中，由4000万至2亿个心肌细胞/基质细胞构建的EHM移植物（长期保留达6个月 ）对靶心壁的剂量依赖性增强，同时未观察到心律失常和肿瘤生长。更重要的是，所获得的可行性、安全性和有效性数据为批准组织工程心脏修复的首次人体临床试验提供了关键基础。临床数据证实，一名晚期心力衰竭患者通过植入EHM进行了再肌肉化。相关工作以“Engineered heart muscle allografts for heart repair in primates and humans”为题发表在
Nature
。
【文章要点】
虽然可以植入心肌细胞来重新肌肉化衰竭的心脏，但存在诸多挑战，包括如何实现足够的心肌细胞保留，以实现可持续的治疗效果，而不会产生不可忍受的副作用，如心律失常和肿瘤生长。
在异种移植物模型中观察到的治疗效果，以及在没有证据表明再肌肉化和有限保留的同种异体成体干细胞研究中，表明免疫反应或旁分泌机制至少部分介导了治疗效果。作者早先的数据已经显示，关于裸大鼠中具有明显巨噬细胞浸润的人类异种移植物，以及植入存活和致死性照射的工程心肌（EHM）后同样具有改善治疗的结果，并且与肌肉化独立机制一致。更重要的是，具有有效免疫抑制的同种异体移植物研究表明，含CM的EHM优于非肌细胞或非存活移植物，表明功能性再肌化是主要的作用方式。
为了最终允许对心肌再肌肉化进行临床测试，作者从德国负责监管的机构获得了指导，以确定最合适的动物模型来指导临床转化。考虑到异种移植物的局限性和与临床自体移植物相关的技术挑战，建议在大型动物模型中进行同种异体移植物植入研究。由于缺乏来自大型动物物种的稳定多能干细胞，作者将重点放在恒河猴（Macaca mulata）身上，为其产生了诱导多能干（iPS）细胞。最终，作者测试了四种不同的恒河猴iPS细胞系，包括两种新产生的细胞系，以了解体内自体移植反应（图1）。
图1 恒河猴EHM配方及其表征
研究发现，所有应用的恒河猴iPS细胞系都可以在高纯度下分化为具有成纤维细胞特性的CMs和基质细胞（StCs）。作者将这些细胞与胶原凝胶混合制成补片（patches）EHM，并开发了一种微创手术将它们放置在心脏表面。由恒河猴iPS细胞衍生的CMs和StCs构建的EHM显示出与临床使用的人类EHM相似的细胞组成、结构和收缩性能，但恒河猴EHM的最大收缩力（FOC）较低，具有物种特异性特征，包括较高的搏动率。研究人员将贴片植入六只患有心力衰竭的猕猴体内，并将这些动物与七只未经治疗的对照组动物进行比较。其中三只接受治疗的猴子服用了两片补片，其余三只服用了五片。这些动物还服用了药物来阻断任何不良的免疫反应。六个月后，与对照组相比，接受五块补片的猴子心脏壁增厚了15%。其中三只戴着补片的猴子每次心跳时泵送的血液量也增加了10%。这表明，当心脏在跳动时，贴片也在发挥作用，可转化为整个心脏的跳动增强。此外，接受治疗的猴子都没有心跳不规则或患上肿瘤。尽管这些贴片没有完全融入心脏的结构，但它们会对心脏的运动做出反应，这解释了为什么它们不会引起不规则的心跳（图2）。
图2 在慢性心力衰竭模型中，EHM异体移植物通过再血管化增强局部和整体心脏功能
研究人员在一项对46岁女性进行测试的临床试验中表明，由干细胞生长的肌肉贴片可以帮助修复衰竭的心脏。这名女性在2016年心脏病发作，后来发展为心力衰竭。在等待心脏移植前，她接受了一项手术，外科医生在她的胸部左侧做了一个10厘米的切口，并小心地在她的心脏表面放置了10块肌肉补片（含有4亿个细胞），用几针将其固定。在心脏表面植入了10块的补片。她的病情稳定了三个月，足够她接受心脏移植。检查她旧心脏的科学家发现，植入的肌肉贴片仍然存在并形成了血管（图3）。
图3 人类心脏的肌肉再生
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结论与展望
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德国哥廷根大学医学中心的心脏外科医生、该研究的合著者Ingo Kutschka在新闻发布会上说：“我们现在第一次有了实验室培养的生物移植，它有可能稳定和增强心肌。”阿拉巴马大学伯明翰分校专门从事生物工程和使用诱导多能干细胞（iPSCs）进行心脏修复的Jianyi Zhang说：“这是一个相当大的突破，因为iPSCs是从成年状态重新编程的细胞，可以分化成体内的任何细胞类型。”
