主要观点总结
本文介绍了在2024年世界肺癌大会上公布的关于Dato-DXd药物疗效的研究。Dato-DXd是一种靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2）的抗体偶联药物（ADC），研究结果显示，相较于传统化疗药物多西他赛，Dato-DXd能为晚期非小细胞肺癌患者带来更长的无进展生存期。研究通过定量连续评分法计算的TROP2归一化膜比值（NMR）可预测临床结果，这一发现为Dato-DXd的临床应用提供了参考。吴一龙教授对研究结果进行了点评。
关键观点总结
关键观点1: Dato-DXd成为首个取得III期临床试验主要终点阳性结果的TROP2 ADC
Dato-DXd在肺癌治疗领域具有开创性，其III期临床试验结果显示，对于晚期非小细胞肺癌患者，该药物相较于传统化疗药物多西他赛具有更长的无进展生存期。
关键观点2: 定量连续评分法（QCS）用于预测Dato-DXd疗效
研究采用定量连续评分法计算TROP2的NMR，以预测Dato-DXd的疗效。这种方法基于深度学习算法，对蛋白表达特征评估更客观全面，为Dato-DXd的临床应用提供参考。
关键观点3: TROP2 QCS-NMR+患者接受Dato-DXd治疗疗效更佳
研究发现，TROP2 QCS-NMR+的患者在接受Dato-DXd治疗后，相较于阴性患者，其客观缓解率和无进展生存期均更优。这一结果进一步证实了TROP2 QCS-NMR作为预测生物标志物的潜力。
关键观点4: 专家对Dato-DXd及QCS法评价
吴一龙教授对Dato-DXd及QCS法给予高度评价，认为Dato-DXd为肺癌治疗带来新希望，QCS法为精准预测Dato-DXd疗效提供了客观方法，向ADC个体化治疗时代迈进。
正文
9 月 7 日至 9 月 10 日，2024 年世界肺癌大会（WCLC）在美国圣迭戈如期而至，国际一流的临床医生和科学家齐聚一堂，共同分享和探讨肺癌及其它胸部恶性肿瘤领域最前沿的诊疗和研究进展。Dato-DXd 作为靶向滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）的抗体偶联药物（ADC），此前 TROPION-Lung 01 研究证实，与多西他赛相比，Dato-DXd 可为晚期经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来有统计学意义的无进展生存期（PFS）改善（4.4 个月 vs. 3.7 个月）[1]；尤其在非鳞癌亚组人群中获益更佳，PFS 提升约 2 个月（5.5 个月 vs. 3.6 个月），且 Dato-DXd 组的客观缓解率（ORR）更高（31% vs. 13%），有更多的患者获得完全缓解（4 例 vs. 0）[2]。Dato-DXd 自此成为首个且目前唯一取得 III 期临床试验主要终点阳性结果的 TROP2 ADC。TROP2 ADC 的疗效评估是当前肺癌领域备受关注的热点话题，然而传统的免疫组化（IHC）无法对此进行准确预测。在此次 WCLC 中，「通过定量连续评分法（QCS）计算的 TROP2 归一化膜比值（NMR）可预测 TROPION-Lung 01 研究临床结果」成功入选 Late-Breaking Abstract（LBA），数据一经公布即引发广泛关注。值此契机，丁香园肿瘤时间特邀广东省人民医院吴一龙教授对 TROPION-Lung 01 研究 QCS 结果进行解读与点评。经 QCS 计算的 TROP2 是极具前景的预测性生物标志物，为 Dato-DXd 临床应用提供参考
QCS 是阿斯利康专有计算病理学平台，有别于传统的 IHC 判读流程，QCS 基于深度学习算法，对于 IHC 染色后的切片进行数字化、蛋白表达分析及最终给出评分。相比于传统的病理专家肉眼判读方法，QCS 法对于蛋白表达特征的评估更客观全面。
在本次研究中 QCS 法用于分析 TROPION-Lung01 III 期临床研究中采集的组织样本中的 TROP2 蛋白表达特征。研究者在 Dato-DXd 和多西他赛组中分别纳入 172 和 180 例生物标志物可评估人群（BEP，定义为有可获得的组织样本可用于 QCS 评估）。针对 TROPION-Lung01 研究中非鳞癌/不伴可靶向基因组改变（AGA）患者的 PFS 优化了生物标志物临界值，并通过稳健的统计学分析计划（包括引导、交叉验证和敏感性分析）和重复来确认临界值[3]。非鳞癌人群的 TROP2 QCS-NMR+ 发生率高于鳞癌
研究中，非鳞癌人群中 TROP2 QCS-NMR+ 的患者比例为 66%，其中不伴 AGA 人群和 AGA 人群中 TROP2 QCS-NMR+ 的患者比例分别为 63% 和 76%，而鳞癌人群中 TROP2 QCS-NMR + 的患者比例为 44%，低于非鳞癌人群。这或许能解释 TROPION-Lung01 研究中 Dato-DXd 对鳞癌患者与非鳞癌患者疗效的差异。
图 2：不同组织学亚组中 TROP2 QCS-NMR+ 的患者比例TROP2 QCS-NMR+ 患者经 Dato-DXd 治疗的疗效优于阴性者
在总体 BEP 人群中，与 TROP2 QCS-NMR- 人群相比，TROP2 QCS-NMR+ 人群接受 Dato-DXd 治疗的 ORR（32.7% vs. 16.9%）及中位 PFS（6.9 vs. 2.9）均更优，且治疗与生物标志物状态之间存在交互效应（P = 0.0063）。
图 3：总体 BEP 人群中，不同 TROP2 QCS-NMR 状态的治疗效果非鳞癌/不伴 AGA 人群中，TROP2 QCS-NMR+ 预示着经 Dato-DXd 治疗的 PFS 更长
此外，亚组分析中观察到了与总人群一致的研究结果，在非鳞癌/不伴 AGA 人群中，TROP2 QCS-NMR+ 人群接受 Dato-DXd 治疗的 ORR（36.8% vs. 22.5%）及中位 PFS（7.2 vs. 4.0）均更优，且治疗与生物标志物状态之间依然存在交互效应（P = 0.0098），进一步解释了 TROPION-Lung 01 研究中 Dato-DXd 在非鳞癌亚组中获益更多的原因。
图 4：非鳞癌/不伴 AGA BEP 人群中，不同 TROP2 QCS-NMR 状态的治疗效果安全性方面，TROP2 QCS-NMR+ 与 TROP2 QCS-NMR- 人群的不良反应特征相似。Dato-DXd 在两组人群中的整体及 ≥ 3 级不良事件发生率相似。上述研究结果表明，Dato-DXd 在 TROP2 QCS-NMR+ 非鳞癌/不伴 AGA 晚期 NSCLC 患者中具有强有力的疗效，TROP2 QCS-NMR 有望成为首个 TROP2 生物标记物及可用于预测 NSCLC 患者接受 Dato-DXd 治疗效果的计算病理学生物标志物。目前，在评估 Dato-DXd 一线治疗疗效的 AVANZAR 及 TROPION-Lung 10 研究中，正在进一步评估该生物标志物的预测潜力，以进一步明确患者的获益情况。
凭借首个肺癌 ADC III 期研究破局而出，Dato-DXd 引领肺癌治疗新风向
近年来，免疫检查点抑制剂、靶向治疗显著改善了晚期 NSCLC 的生存预后，但耐药问题不可避免。化疗是这部分患者的标准治疗方案，然而治疗效果不佳且存在诸多不良反应，患者仍存在巨大未被满足的治疗需求。Dato-DXd 作为 TROP2 ADC 领域的「破局者」，其关键 III 期 TROPION-Lung01 研究表明，对于伴或不伴有 AGA 的晚期经治 NSCLC 患者，Dato-DXd 可有效改善 PFS 和 ORR，尤其在非鳞癌人群中获益更为明显，为这部分患者带来的新希望。以 QCS 为基石，精准预测 Dato-DXd 疗效，向 ADC 个体化治疗时代迈进
ADC 药物的不断涌现为肿瘤患者的预后带来了显著改善，但肿瘤异质性的存在使其临床应用仍存在巨大挑战。生物标志物的评估是应对肿瘤异质性的关键策略，能够反映肿瘤状态、评估疗效和预测预后，从而指导临床个体化用药。本次发表在 WCLC 的 TROPION-Lung01 研究 QCS 结果表明，TROP2 QCS-NMR+ 在非鳞癌组织学患者中的发生率明显高于鳞癌患者；且无论在总体人群中或非鳞癌/不伴 AGA 人群中，与 TROP2 QCS-NMR- 患者相比，接受 Dato-DXd 治疗的 TROP2 QCS-NMR+ 患者 ORR 更高、PFS 更长。新型 QCS 提供了一种客观方法，可将肿瘤细胞上 TROP2 表达的定量估计值与接受 Dato-DXd 治疗 NSCLC 患者的临床获益关联起来，提示通过 QCS 确定的 TROP2 NMR 具有作为 Dato-DXd 预测性生物标记物的潜力，为 Dato-DXd 的临床应用提供了更多参考。
吴一龙 教授
广东省人民医院
● 肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者● 广东省医师协会（GDMDA)会长
● 广东省人民医院（GDPH）首席专家
● 广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
● 中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
● 2018-2023 年临床医学领域全球高被引科学家
[1]M. Ahn, A.E. Lisberg, L. Paz-Ares, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01. ESMO 2023. LBA 12.[2]Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Nonsquamous (NSQ) histology in the phase III TROPION-Lung01 trial. ELCC 2024. 59P.[3]M.C. Garassino, et al. Normalized Membrane Ratio of TROP2 by Quantitative Continuous Scoring is predictive of Clinical Outcomes in TROPION-Lung 01. WCLC 2024. PL02.11.
