伴随
足够佐剂的抗原递送模式有利于提高疫苗作用效果。线粒体具有原核生物特征，并含有各种损伤相关分子模式（DAMPs），容易被吞噬细胞摄取，同时激活先天免疫。
2024年8月20日，四川大学魏霞蔚团队
在
Cellular & Molecular Immunology
在线发表题为
“
Engineered mitochondria exert potent antitumor immunity as a cancer vaccine platform
”
的研究论文，
该研究建立了一个线粒体工程平台，用于生产富含抗原的线粒体癌症疫苗。
以卵清蛋白（OVA）和酪氨酸酶相关蛋白2（TRP2）为模型抗原，合成具有线粒体定位信号肽的融合蛋白，随后用慢病毒感染系统得到含有OVA或TRP2的线粒体疫苗，提取含有OVA和TRP2的工程化线粒体（OVA-MITO和TRP2-MITO）并评估其作为癌症疫苗的潜力。在鼠肿瘤模型中，工程化线粒体疫苗显示出有效的抗肿瘤效果。从机制上讲，OVA-MITO和TRP2-MITO有效地募集和激活了树突状细胞（DC），并诱导肿瘤特异性细胞介导的免疫免疫。此外，线粒体疫苗对DC的激活依赖于TLR2途径及其脂质激动剂（即来源于线粒体膜的心磷脂）。
研究结果表明，工程化线粒体是天然的载体，载有用于抗原递送的免疫刺激剂，可以特异性靶向局部树突状细胞，并发挥强大的适应性细胞免疫。
肿瘤疫苗旨在激活抗肿瘤适应性免疫反应来检测和消除肿瘤。迄今为止，已经开发出基于肽、全细胞、核酸、病毒等载体的治疗性肿瘤疫苗。然而，大多数肿瘤疫苗未能在临床试验中取得进展。如因抗原难以靶向递送至特异性抗原呈递细胞（APC）/炎症淋巴器官，基于肽的肿瘤疫苗临床效果较差。
由于缺乏逆转免疫抑制的强效佐剂，使用自体肿瘤细胞的几项关键性试验未能达到其主要终点。此外，PROSTVAC和PANVAC等病毒载体疫苗作为单一药物没有产生足够的免疫反应，正在进行与检查点抑制剂联合使用的临床试验。
因此，在肿瘤疫苗评估中，将抗原和最佳佐剂高效递送至特异性APCs是对抗免疫抑制性肿瘤微环境和诱导适应性免疫的关键。
最近的研究表明，模式识别受体（PPRs）的激活对肿瘤疫苗产生有效且持久的抗肿瘤免疫非常重要。如Toll样受体（TLR）激动剂虽然用作佐剂，但可以向免疫系统表明疫苗抗原是“外来者”，且作为损伤相关分子模式（DAMPs）是“危险”的，对于肽/蛋白质疫苗平台尤为重要。
已有研究揭示了DAMPs（如氧化线粒体DNA）以及STING通路在肿瘤疫苗诱导抗肿瘤免疫中的作用。
几项临床前研究表明，TLR7/8和TLR9激动剂在用作佐剂时可能协同增强原位肿瘤疫苗的治疗效果。
工程化线粒体作为癌症疫苗发挥抗肿瘤免疫治疗效果
（图源自
Cellular & Molecular Immunology
）
线粒体是具有原核特征的特殊细胞器，可有效激活免疫反应。许多线粒体衍生成分是刺激PRRs的DAMPs，如用于TLR9/STING的mtDNA。在一些肿瘤中发现了体细胞mtDNA突变，由此产生的线粒体蛋白具有潜在的免疫原性，能够诱导抗肿瘤免疫反应。
以往的研究中，观察到从癌细胞中分离的线粒体极易被树突细胞（DCs）吞噬，树突细胞是一种天然的载体，充满了免疫刺激剂，优先靶向APC等局部吞噬细胞。
线粒体基质酶鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）的细胞质合成前体，通过其NH2-末端前导肽锚定在线粒体上。
在这里，研究表明，线粒体是免疫反应的启动者和抗原的有效载体，从而增强抗肿瘤疫苗的免疫反应。该研究通过利用编码抗原序列和OTC前导序列的慢病毒载体，得到了富含抗原的工程化线粒体。分离富含抗原的线粒体并将其制备为肿瘤疫苗，并在动物模型中系统评价了工程化线粒体肿瘤疫苗的预防和治疗效果。
这项概念验证研究建立了一个通用的疫苗构建平台，其中工程化线粒体携带可改变的癌症和其他疾病抗原。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41423-024-01203-4#Abs1
