在首次人体I期研究（NCT0308190）中，从R/R T细胞恶性肿瘤患者中制备了第二代自体CD5.CAR-T细胞。研究者报告了TCL患者队列的安全性和疗效数据。研究结果证明了R/R TCL患者的外周血中制备自体、非基因编辑的第二代CD5.CAR T细胞的可行性，但需要更大的样本量和更长时间的随访来验证。
尽管有新型的靶向治疗方法，但原发性难治性或复发（R/R）T细胞淋巴瘤（TCLs）患者的预后仍然不佳。在所有亚型中，3年无事件生存率均低于30%。在这种情况下，造血干细胞移植（HSCT）通常是唯一提供长期无病生存的希望，并且根据当前的NCCN指南，建议在首次缓解期对于高危患者进行HSCT。然而，当前的挽救方案通常无法诱导出足以使患者进行HSCT前的缓解，而且在异基因HSCT（allo-HSCT）后复发的患者预后非常不佳。
虽然嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞已成功治疗了R/R B细胞淋巴瘤，但对TCL采用类似方法更具挑战性，因为涉及到靶向T系祖细胞抗原的复杂性。首先，在T细胞中表达T抗原特异性CAR会促进自杀（自身靶向），因此会影响体外扩增。其次，在患者体内持续活动的CAR-T细胞会增加持续性T细胞再生障碍及相关感染并发症的风险。研究者先前曾报道了一种特异于泛T细胞抗原CD5的CAR的临床前开发，CD5广泛表达于包括各种TCL亚型在内的T细胞恶性肿瘤中。该项目是一项首次人体I期试验，评估非基因编辑CD5.CAR T细胞作为治疗R/R CD5+ T细胞恶性肿瘤的安全性和疗效。相关结果已在
Blood
杂志上发表，现介绍如下。
该项目为I期研究（NCT03081910），旨在评估对具有肿瘤细胞中CD5表达>50%的儿童和成人患者（≤75岁）进行治疗的可行性和安全性。该研究旨在作为一座桥梁，为接受CD5.CAR-T细胞输注后达到缓解的患者进行allo-HSCT。在接受CAR-T细胞治疗前，患者需要确定是否有潜在供者符合进行HSCT的资格。
符合条件的患者采集外周血单个核细胞（PBMCs）。患者接受清除淋巴细胞化疗，至少在CD5.CAR-T细胞单次剂量给药前48小时，使用氟达拉滨30 mg/m
2
和环磷酰胺500 mg/m
2
连续3天。评估了三个剂量水平（DL）：1×10
7
（DL1），5×10
7
（DL2）和1×10
8
（DL3） CAR+/m
2
。在所有入组患者中，以3个患者为一组进行剂量逐步增加。在CAR-T细胞输注后6周内评估剂量限制性毒性（DLT），以确定下一组的推荐剂量。
基于良好的初始安全性资料，研究者允许具有临床获益证据（定义为至少稳定疾病和/或临床改善）且没有发生DLT、感染或其他安全顾虑的患者接受最多3次额外的CD5.CAR-T细胞输注。患者在T细胞输注后至少6周内不接受其他抗肿瘤药物。
该研究共有17例成熟TCL患者入组，其中14例患者中有13例（93%）成功制备了自体CD5.CAR-T细胞系。随后有9例患者接受了输注。由于患者死亡（n=2）和1例患者进行了HSCT，3个细胞系未能启用。其余的4例患者制备了CD5.CAR-T细胞，但在治疗前死于疾病进展（n=2）、通过替代疗法获得缓解（n=1）或资格不符（n=1）。1例患有HTLV-1相关的成人T细胞白血病/淋巴瘤的患者制备的产品由于恶性细胞污染而弃用。治疗患者的临床特征如表1所示。所有CD5.CAR-T细胞均是从外周血制备而来。研究者对患者进行了单剂量（n=7）或双剂量（n=2）CD5.CAR-T细胞输注，剂量水平为DL1、DL2和DL3。
表1 治疗患者的基线信息
共有5例男性和4例女性患者，年龄中位数为63岁，此前接受了中位数为5线的治疗。3例患者曾接受过自体HSCT，2例患者在allo-HSCT后复发。所有患者在治疗前均已确定了潜在的allo-HSCT供体。通过多参数流式细胞术（n=6）或免疫组织化学方法（n=3）确定了肿瘤细胞表达CD5中位数为75%。从入组到输注的中位时间为56天。患者连续3天接受清除淋巴化疗，只有1例患者在第2天出现发热、恶心/呕吐和腹泻，因此第3天的剂量未输注。CD5.CAR-T细胞至少在化疗结束后48小时进行输注，其中8例患者在门诊接受输注。
在安全性方面，所有CD5.CAR-T细胞的输注均耐受良好，输注后的4小时内没有出现任何即刻输注相关的毒性反应。正如预期的那样，经过重度预处理的患者中最常见的不良事件是由清除淋巴化疗引起的血细胞减少症。血细胞减少症是暂时的，并且在9例患者中有6例在输注后28天内恢复。
其他经常报告的可能与CAR-T细胞相关的不良事件（发生率≥30%）包括疲劳、头痛、天冬氨酸氨基转移酶升高和非中性粒细胞减少性发热。所有3级实验室化验异常在6周的毒性监测期间均有改善。只有2例4级非血液学事件发生：由于肿瘤溶解综合征导致的高尿酸血症和需要心包穿刺术的心包积液，均为同1例患者。
与CAR-T细胞输注可能相关的不良事件包括9例患者中有4例发生CRS，仅限于2级（n=1）或更低（n=3）。没有患者经历了3级或4级CRS。CRS的发生中位时间为2天，中位持续时间为2天。CRS的临床症状与血清铁蛋白和/或C-反应蛋白水平的升高相关。CRS发生与疾病负荷无关。1个患者在输注后第4天出现神经毒性（2级），与2级CRS同时发生（接受了托珠单抗）。症状在支持性治疗下缓解。该患者未显示淋巴瘤侵犯中枢神经系统的证据。
循环中的CD4+和CD8+ T细胞仍然存在，并占总淋巴细胞的7.7%-89.9%（见图1A-C）。1例受试者（编号6）出现了严重的全血细胞减少，有4级白细胞减少，因此被排除在分析之外。在CAR-T细胞耗竭后，大多数外周血和淋巴结活检中的内源性T细胞仍保持CD5表达（见图1D）。缺乏CAR表达的CD5- T细胞群随着CD5.CAR-T的扩增而在外周血中出现（见图1D）。
图1 CD5. CAR T输注后循环T细胞和CD5表达的情况
在疗效方面，在17例TCL患者中，14例取样患者中有13例成功制备了CD5 CAR-T细胞，并有9例（占69％）患者接受了输注。总体缓解率（CR或PR）为44％，其中2例患者CR。在输注后，有4例患者出现了疾病进展（PD）。所有患者在CAR-T细胞输注后4至17周之间死于PD或与PD相关的并发症。一例PTCL患者（编号32）在CAR-T细胞输注后初始疾病评估时疾病稳定，但在接受额外的拯救治疗后9个月内达到了CR，之后死于PD。
在接受CAR-T细胞治疗后的60天内，有3例患者因淋巴瘤进展而死亡（其中1例在30天内）。所有死亡事件均未归因于试验药物或整个研究。在其余6例患者中，有4例在4-15个月内死亡，而有2例在41和48个月时仍然存活。
在CD5.CAR-T细胞的扩增和持久性方面，输注后3小时开始，所有接受输注的患者的外周血中均检测到CD5.CAR-T细胞，在输注后1至3周达到峰值，随后逐渐降低，持续至第9个月。在扩增的峰值时，每毫升血液平均有9300个转基因拷贝。在接受第二次CD5.CAR-T细胞输注的2例患者（编号5和编号31）中，尽管患者5号未接受前期清除淋巴化疗，但在输注后的8周内仍在外周血中检测到。
研究者报告了首次对CD5表达成熟TCL患者进行非基因编辑CD5.CAR-T细胞的临床试验，
证明了R/R TCL患者的外周血中制备自体、非基因编辑的第二代CD5.CAR-T细胞的可行性，包括在allo-HSCT后复发的患者
。用自体CD5.CAR-T细胞治疗显示出与用CD19.CAR-T细胞治疗后观察到相似的安全性，包括低级别的CRS、ICANS和血细胞减少。只有1例患者出现了需要预防性治疗的病毒再激活，没有真菌或其他机会性感染发生。另外，1例患者出现了持续性的全血细胞减少，需要造血干细胞挽救。
参考文献：
Antitumor efficacy and safety of unedited autologous CD5.CAR T cells in relapsed/refractory mature T-cell lymphomas. Blood. 2024 Mar 28;143(13):1231-1241. doi: 10.1182/blood.2023022204.
