耗竭T细胞的转录组学特征
耗竭T细胞具有与记忆或效应CD8+T细胞不同的转录谱，不仅在转录因子（
TF
）的差异表达方面，而且表达的转录因子反过来调节潜在的基因调控网络。使用转录因子表达谱是定义耗竭状态的常用方法，包括TOX、NR4A、T-bet、EOMES、NFAT和其他NFAT驱动和TCR响应的转录因子（
如IRF4和BATF
）。
T细胞表达四种NFAT蛋白中的三种：NFAT1、NFAT2和NFAT4，NFAT转录因子的功能取决于T细胞的分化状态。在激活的环境中，NFAT蛋白与激活蛋白1（
AP1
）转录因子协同工作，形成异二聚体，促进许多细胞因子基因的反式激活。在慢性感染的情况下，NFAT和AP-1的表达平衡向高NFAT表达转变，导致NFAT同源二聚体的形成。NFAT同源二聚体与许多编码抑制性受体的基因启动子区结合，如PDCD1、LAG-3和HAVCR2。除NFAT外，其他转录因子，如IRF4、BATF和NR4A1，在TCR信号传导下游发挥作用，也有助于耗竭状态的形成。
与耗竭细胞相比，转录因子如T-bet和EOMES在效应细胞和记忆细胞中具有非常不同的作用。T-bet驱动效应细胞中IFN-γ等效应分子的表达，而EOMES对记忆形成很重要。在慢性感染中，病毒特异性CD8+T细胞中T-bet的表达减少，其减少水平与T细胞效应功能障碍的程度相关。另一方面，EOMES的表达在慢性感染期间耗竭的CD8+T细胞中上调。
另一个在T细胞耗竭中起关键作用的转录因子是TCF-1，由TCF7编码。TCF-1与记忆性CD8+细胞的产生和维持有关。在慢性感染早期，TCF-1介导效应T细胞与耗竭CD8+T细胞谱系的分离。此外，在耗竭细胞中，TCF7还可能协调涉及EOMES、c-Myb和Bcl-2的转录网络，这些转录网络已知可以增强耗竭和持久性。
胸腺细胞选择相关HMG-Box（
TOX
）转录因子是与耗竭有关的最新发现的转录因子之一。研究表明，TOX可能是驱动耗竭表型的主要调节因子，其特征是在慢性感染或肿瘤环境中，抑制性受体上调、细胞因子产生减少和表观遗传学重塑。此外，TOX促进通常与耗竭相关的基因的表达，包括抑制性受体如PD-1、TIM-3和LAG-3以及转录因子EOMES、TCF-1和CD38的表达。
