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【有机】NUS赵宇团队JACS：基于借氢策略的手性哌啶和四氢异喹啉的对映汇聚式合成

X-MOL资讯 · 公众号 · · 2024-12-27 08:09

正文

手性哌啶和四氢异喹啉是存在于大量药物分子中的氮杂环骨架，因其独特的空间结构和多样的生物活性而受到广泛关注（图1a）。在之前报道的手性哌啶和四氢异喹啉的合成中，主要集中在相应的芳香杂环化合物的不对称氢化反应，以及哌啶和四氢异喹啉的不对称C-H键官能化反应。最近， 新加坡国立大学 （NUS）赵宇教授团队 利用借氢策略实现了以简单易得的外消旋1,5-二醇和芳胺为原料的手性哌啶和四氢异喹啉高效合成 。该反应成功的关键在于开发了 新型铱催化剂 ，在这些铱催化剂与手性磷酸的协同作用下，1,5-二醇和苯胺经过两个串联的高选择性C-N键形成反应立体汇聚式的生成手性哌啶和四氢异喹啉产物。

图1. 研究背景及本文工作

借氢（Borrowing Hydrogen）反应是一种被广泛认可的绿色合成方法，已被成功用于多类重要化合物（如手性胺、醇、杂环化合物等）的高效合成。NUS赵宇教授课题组利用铱配合物和手性磷酸组成的协同催化体系，实现了一系列不对称借氢反应（ Angew. Chem. Int. Ed. 2024 , 63 , e202410351; CCS Chem . 2024 , DOI: 10.31635/ccschem.024.202404559; Chem. Soc. Rev . 2023 , 52 , 5541; J. Am. Chem. Soc. 2023 , 145 , 5007; Angew. Chem. Int. Ed. 2023 , 62 , e202212528; Angew. Chem. Int. Ed . 2021 , 60 , 20689; Nat. Commun . 2021 , 12 , 5035; Angew. Chem. Int. Ed . 2021 , 60 , 18599 ; ACS Catal. 2020 , 10 , 9464; Angew. Chem. Int. Ed . 2020 , 59 , 11384; Angew. Chem. Int. Ed. 2019 , 58 , 14082; Angew. Chem. Int. Ed. 2017 , 56 , 7176; ACS Catalysis , 2017 , 7 , 93; J. Am. Chem. Soc. 2015 , 137 , 4944; Angew. Chem. Int. Ed . 2014 , 53 , 1399）。在之前的研究中，该课题组利用手性胺衍生的铱配合物和手性磷酸组成的催化体系实现了由消旋1,4-二醇到手性吡咯烷类化合物的高效合成（ J. Am. Chem. Soc . 2023 , 145 , 5007）（图1c）。然而，研究表明包括该催化体系在内的已报道的铱配合物并不适用于手性哌啶和四氢异喹啉的合成。该课题组通过催化剂的发展，发现N-吡啶甲酰基吲哚衍生的铱配合物和2-萘乙酮衍生的铱配合物分别在手性哌啶和四氢异喹啉的合成中表现出优异的催化性能，在其与手性磷酸的协同催化下，1,5-二醇和苯胺可发生高选择性的借氢环化（图1d）。该方法可用于生物活性分子CDK 8抑制剂前体和药物索利那新（Solifenacin）的合成（图2）。

图2. CDK 8抑制剂前体和Solifenacin的合成

通过后续的机理研究，作者发现N-吡啶甲酰基吲哚衍生的铱催化剂具有区别于常用的借氢反应催化剂的位点选择性，该催化剂首先对处于苄位的二级醇进行脱氢（图3），并且在第一个C-N键的生成中可诱导出非常高的对映选择性，是反应立体化学控制的关键。

图3. 机理研究

总结

作者通过发展新的铱催化剂，以消旋的1,5-二醇和苯胺为原料，实现了手性哌啶和四氢异喹啉的高对映选择性合成。该工作进一步拓展了借氢反应在手性合成中的应用，为手性氮杂环的合成提供了一种重要方法。

这一成果近期发表在 Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是NUS-天津大学福州联合学院的 刁焕琳 博士，通讯作者为新加坡国立大学的赵宇教授、福州联合学院的 杨彬淼 副研究员及河北师范大学的 刘勇兵 教授。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Iridium-Catalyzed Enantioconvergent Construction of Piperidines and Tetrahydroisoquinolines from Racemic 1,5-Diols

Huanlin Diao, Kexin Liu, Rong Yu, Jilin Chen, Yongbing Liu*, Bin-Miao Yang*, Yu Zhao*

J. Am. Chem. Soc ., 2024 , DOI: 10.1021/jacs.4c12466

导师介绍

【有机】NUS赵宇团队JACS：基于借氢策略的手性哌啶和四氢异喹啉的对映汇聚式合成

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