1. ctDNA可改善接受伊沙佐米、来那度胺和地塞米松治疗的复发/难治性MM患者的预后预测
Journal:
Blood
IF:
25.476
复发性/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的驱动基因突变（包括在循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测到的突变）如何影响其预后仍未知。在这项多中心、前瞻性、观察性研究中，利用骨髓浆细胞（BMPC）和ctDNA对261例统一接受伊沙佐米、来那度胺和地塞米松治疗的RRMM病例进行了靶向捕获测序。在BMPC和ctDNA中分别检测到24个和47个反复突变的基因。除了与克隆造血相关的突变外，不同比例的驱动基因突变，
尤其是TP53突变（占突变病例的59.2%）仅存在于ctDNA中
，这表明它们起源于亚克隆。
在单变量分析中，KRAS、TP53、DIS3、BRAF、NRAS和ATM的ctDNA突变与较差的无进展生存期（PFS）相关。BMPC的TP53和KRAS突变与较差的无进展生存期有关，而KRAS突变只有在BMPC和ctDNA中都检测到时才与预后相关。6个相关基因的ctDNA突变总数是一个强有力的预后预测因子（2年PFS率：57.3%、22.7%、22.7%）：0、1和≥2个突变的2年PFS率分别为57.3%、22.7%和0%），且不受临床因素和血浆DNA浓度的影响。
利用ctDNA突变数量、血浆DNA浓度和临床因素，建立一个预后指数（ctRRMM-PI），将患者分为三类，2年PFS率分别为57.9%、28.6%和0%。对94例患者的ctDNA突变进行序列分析后发现，
TP53和KRAS突变经常在治疗后出现
。因此明确ctDNA突变的遗传特征和克隆结构，并证明其在RRMM预后预测方面优于BMPC突变。
2. GABARAP 的缺失介导了多发性骨髓瘤对免疫化疗的耐药性
Journal:
Blood
IF:
25.476
免疫原性细胞死亡(Immunogenic cell death, ICD)是一种细胞死亡形式，通过这种死亡方式，癌症治疗可以在广泛的癌症中诱导临床相关的抗肿瘤免疫反应。在多发性骨髓瘤(MM)中，蛋白酶体抑制剂硼替佐米是ICD诱导剂，并为患者带来持久的治疗应答。然而，最终的复发和对硼替佐米的耐药似乎不可避免。在本研究中，通过整合患者的转录组数据和钙网蛋白(CRT)相互作用蛋白的分析，发现GABARAP是一个关键角色，它的缺失阻止了硼替佐米治疗后肿瘤细胞死亡的免疫原性。GABARAP位于染色体17p，高危MM患者常缺失。
GABARAP缺失可降低体内外濒死MM细胞表面eat-me信号CRT的暴露，从而降低树突状细胞对肿瘤细胞的吞噬作用及后续的抗肿瘤T细胞反应。低GABARAP与MM患者较短的生存期和较低的肿瘤免疫浸润独立相关。
机制上，发现GABARAP缺失通过降低自噬和改变高尔基体形态来阻断ICD信号传导，从而导致CRT的下游囊泡运输缺陷。相反，使用雷帕霉素上调自噬可以恢复接受硼替佐米治疗的GABARAPKO细胞的高尔基体形态，CRT暴露和ICD信号。因此，将ICD诱导剂(如硼替佐米)与自噬诱导剂(如雷帕霉素)联用可能改善MM患者的结局，
在MM患者中，del(17p)形式的GABARAP低表达常见，并导致较差的结局。
Journal:
Cancer Gene Therm
IF:
5.854
近年来，癌症治疗领域取得了重大突破，彻底改变了癌症患者的治疗格局。虽然手术、化疗和放疗等传统疗法早已问世，但CAR-T 细胞疗法的出现改变了多发性骨髓瘤（MM）的治疗方式。这种新型治疗方法利用蛋白复合物或具有强效补体依赖性细胞毒性作用的抗CD38抗体，对自体干细胞移植和蛋白酶体抑制剂等免疫调节药物进行补充。尽管这些疗法存在挑战和障碍，但最近美国食品及药物管理局批准的第二种多发性骨髓瘤 CAR-T 细胞疗法为该领域带来了巨大的希望。迄今为止，研究结果表明它有可能成为一种高效的治疗方案。此外，正在进行的临床前和临床试验正在探索 CAR-T 细胞靶向骨髓瘤细胞上特定抗原的能力，这为复发/难治性 MM（RRMM）患者带来了希望。这些进展表明，基于 CAR-T 细胞的药物或联合疗法有可能产生更大的治疗反应，并将副作用降至最低。在这种情况下，在承认 CAR-T 细胞局限性的同时，深入研究其历史和功能至关重要。通过了解其面临的挑战，可以制定战略并开发创新方法来克服这些障碍。本文旨在深入探讨 CAR-T 细胞在治疗 MM 中的应用，阐明其潜力、局限性以及提高疗效的策略。
4. CAR - T细胞治疗时代的多发性骨髓瘤的自体造血干细胞移植
Journal:
Front Oncol
IF:
4.7
嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法为复发性和难治性骨髓瘤的治疗带来了革命性的结果，且安全可耐受。
大剂量化疗联合自体造血干细胞移植(AHCT)已成为初诊多发性骨髓瘤(NDMM)患者的主流治疗方案。
这一标准是基于比较AHCT和新药出现之前的化疗的随机试验制定的。最近，更大规模的研究表明，
直接AHCT在无进展生存期(PFS)方面有获益，而不是在总生存期(OS)方面有获益。
由于疾病的慢性性质、研究设计以及AHCT暴露的竞争性危害和益处等潜在混杂因素，人们对AHCT的OS获益存在争议。事实上，前期AHCT可能并不像曾经认为的那样具有独特的益处，且并非没有风险。新的四联药物方案具有高度活性，可通过可测量的残留病变(MRD)量化获得深度缓解。AHCT给予的大剂量化疗带来了短期和长期不良反应负担，这可能改变疾病进程和患者对未来治疗的耐受能力。一些高危亚组可能从AHCT中获得更有价值的益处，但最终结局仍较差。与CAR T细胞疗法的结局相比，AHCT是否可以或应该推迟成为该领域的一个重要课题。对于MRD阴性患者，推迟AHCT可能是一种个体化决策，而MRD阴性是PFS和OS的关键预后因素。在许多病例中，在复发时保留或再次给予AHCT是可行的，有望重置T细胞分区，并为免疫再参与提供选择。以MRD为指导的个体化决策可能会影响我们未来的测序方式，但需要更多研究来确定何时安全和适当。
5. 既往来那度胺或达雷妥尤单抗暴露对多发性骨髓瘤造血干细胞采集和重建的影响
Journal:
Ann Hematol
IF:
3.5
来那度胺(Lenalidomide, Len)和达雷妥尤单抗(Daratumumab, Dara)在多发性骨髓瘤治疗中的作用已经明确，但它们对造血干细胞获取和重建的影响仍存在争议。
进行一项系统性数据库回顾，以确定评估使用Len或Dara对多发性骨髓瘤患者造血干细胞采集和外周血计数恢复效果的队列研究或RCT。通过比较标准化平均差（SMD）和平均差（MD）或中位数差值，估算对造血干细胞采集或重建的影响
共纳入18篇相关研究，汇总动员结果。对于Len，总结13项研究的数据，包括CD34+细胞总量、采集失败率以及中性粒细胞和血小板植入综合症的时间。
结果显示，Len暴露导致干细胞采集减少[SMD=-0.23, 95% CI(-0.34， -0.12)]。普乐沙福可减轻收集失败(<2×106) [OR=2.14, 95% CI(0.96, 4.77)]。针对Dara，共纳入2项RCT和3项队列研究，结果显示即使优化了普乐沙福动员方案，Dara暴露仍可导致干细胞总数减少[SMD=-0.75, 95% CI(-1.26， -0.23)]，并可延迟血小板植入综合症的恢复[MD=1.20, 95% CI(0.73, 1.66)]。
荟萃分析全面阐述Len和Dara对多发性骨髓瘤造血干细胞采集和重建的影响。Len的使用可导致干细胞采集减少，而普乐沙福的动员可抵消Len的影响。使用Dara可导致干细胞采集减少和血小板植入综合症恢复延迟。
6. 接受 idecabtagene vicleucel 或标准疗法治疗的三类暴露复发和难治性多发性骨髓瘤患者的健康相关生活质量：KarMMa-3 第三期随机开放标签临床试验的患者报告结果
Journal:
Lancet Haematol
IF:
24.7
在正在进行的 KarMMa-3 三期试验（NCT03651128）中，与标准疗法相比，嵌合抗原受体T细胞疗法 idecabtagene vicleucel（ide-cel）明显改善了曾接受过二至四种疗法的复发和难治性多发性骨髓瘤成人患者的无进展生存期。这项研究分析了患者报告的结果（PROs），这是KarMMa-3的次要终点。
在随机、开放标签的3期KarMMa-3试验中，386名住院患者（年龄≥18岁，患有可测量的病灶，ECOG评分为0或1分，既往接受过2至4种治疗方案--包括一种免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和Dara--并且在接受最后一种治疗方案的最后一剂治疗后疾病出现进展、 (n=254)或标准方案（daratumumab、泊马度胺和地塞米松；硼替佐米和地塞米松；伊沙佐米、来那度胺和地塞米松；卡非佐米和地塞米松；或埃罗妥珠单抗、泊马度胺和地塞米松；n=132）。患者应在基线和随访时间点（数据截止日期为2022年4月18日）完成欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量C30问卷（QLQ-C30）、多发性骨髓瘤模块（QLQ-MY20）、EQ 5维（EQ-5D）和EQ-5D视觉模拟量表（VAS）。PROs包括九个预设的主要领域：EORTC QLQ-C30 GHS-生活质量（QoL）、身体功能、认知功能、疲劳和疼痛；QLQ-MY20 疾病症状和治疗副作用；EQ-5D (EQ-5D-5L) 指数评分和 EQ-5D 视觉模拟量表。通过事后限制纵向数据分析，分析了从基线到第 20 个月的总体最小二乘法平均变化差异。使用 Cox 比例危险模型分析从基线到确认改善或恶化的时间。
