来源：梅斯医学
编者按：近年来单细胞基因组、DNA甲基化组和转录组测序技术大大地帮助解析了细胞群中的异质性。近日来自北京大学、首都医科大学的研究人员报告称，他们开发出了一种创新性的单细胞三重组学测序（triple omics sequencing）技术：scTrio-seq，并利用它揭示出了肝细胞癌中的遗传、表观遗传及转录组异质性。这一重要的研究发布在2月23日的《Cell Research》杂志上。 这些技术将帮助分析哺乳动物胚胎发育过程中的基因表达动态或肿瘤抑制性。
生物谷: 文老师你好，非常感谢您参加生物谷主办的2017 肿瘤异质性研讨会, 并接受生物谷的专访。去年北京大学与首都医科大学的研究团队一起共同开发了一种创新性的单细胞三重组学测序（triple omics sequencing）技术：scTrio-seq，并利用它揭示出了肝细胞癌中的遗传、表观遗传及转录组异质性，您也是团队成员之一， 请您简要介绍一下scTrio-seq技术以及所取得的科研成果。
回答：scTrio-seq又称为单细胞三重组学测序技术，简单地说，挑一个单细胞，用这个技术能够把这个细胞中三种组学信息通过高通量测序的方法分析出来。这在之前是不可想象的，但是这个技术做到了。这三种组学信息分别是基因组拷贝数变异、DNA甲基化组和转录组，它们都与肿瘤的发生发展有密切关系，但是之前没有在同一个肿瘤细胞中被同时检测到过。我们用这个技术分析了肝细胞癌。我们发现，独立采用三种组学信息，能够将癌细胞分为类似亚群。这提示在单个癌细胞中，三种组学信息是高度互相关联的。这个技术的应用还处于初期阶段，主要是测序成本和通量问题，随着测序成本不断下降和技术不断进步，相信会被广泛应用于肿瘤研究。
生物谷: 在肿瘤异质性的研究方法上，除了单细胞测序，还有哪些方法？ 和其他方法比较单细胞测序具有什么优势？
回答：最经典的肿瘤异质性研究方法是常规的病理组织切片方法，而且是单细胞分辨率的。通过HE染色或者免疫组织化学染色，同一张病理切片中的肿瘤细胞在形态或特定蛋白表达水平等方面可呈现显著差异，这就是肿瘤异质性。但是病理组织切片的方法只能有挑选地看到个别方面的信息。单细胞测序技术能够把单个细胞中的一个甚至多个层面的信息无偏差地全部展现出来，这就是它的优势。
生物谷: 肿瘤异质性不仅是肿瘤基础研究领域的热点， 也是临床上肿瘤治疗的难点。您从研究的角度出发， 请谈谈肿瘤异质性产生的根源。
回答：肿瘤异质性产生的最主要的根源是基因组发生的变异，包括点突变、插入、缺失和拷贝数目的增减等。此外，表观基因组、转录组、蛋白组、代谢组等层面也可发生变异。基因组的变异与肿瘤细胞的不断分裂和基因组不稳定性有密切关系。基因组层面以外的变异与肿瘤细胞所处的微环境有密切关系。肿瘤借助这些变异产生具有不同特征的细胞亚群，从而能够更好地适应外界环境和产生耐药性。
生物谷: 未来的疾病治疗将是以个体化医疗为基础的“精准医学(precision medicine)”模式， 请谈谈肿瘤异质性在精准医学中的指导作用。
回答：肿瘤异质性包括两个方面，一个方面是指同一种肿瘤在不同病人中发生时具有一定差别，被称为瘤间异质性，另一个方面是指某位病人所患肿瘤组织内部的不同肿瘤细胞之间也具有一定差别，被称为瘤内异质性。瘤间异质性和瘤内异质性在精准医学中都具有指导作用。通过了解瘤间异质性，我们可以对病人进行分子分型，根据分型与预后的关系确定个体化治疗方案。通过了解瘤间异质性，我们可以了解肿瘤组织是否存在与影响预后的细胞亚群，从而更加精准地制订治疗方案。
文路 高级助理研究员
北京大学生物动态光学成像中心
2004年毕业于中南大学医学遗传学国家重点实验室，获遗传学博士学位。
科研方向：单细胞基因组与表观基因组学。
学术成就：共发表SCI论文19篇，作为第一作者（含并列第一作者）或通讯作者（含共同通讯作者）的研究论著发表在Cell Research, Nature Communication, Nature Protocol, Genome Biology, Developmental Biology, Genomics, Development, Growth & Differentiation等杂志，共11篇。
文路老师将作为演讲嘉宾参加2017年9月15-16日在上海由生物谷主办的2017（第二届）肿瘤异质性研讨会，并作“单细胞三重组学深度测序技术分析肝癌与结直肠癌瘤内异质性”的报告，欢迎各位老师参加。
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