外泌体在肿瘤转移中起着重要的作用

肿瘤转移是一个复杂的多步骤过程，包括癌细胞侵袭、血循环中存活，血管壁的附着和宿主器官的定植等。当前，人们关于肿瘤发病机制的研究多集中于癌细胞自身基因型和表型的变化，然而，越来越多的证据表明癌细胞之间及其与周围基质的联系也是导致肿瘤转移的原因之一。细胞可以与各种细胞外囊泡产生联系，如外泌体、蛋白酶、凋亡小泡、微泡等。外泌体是尺寸范围为 40-100nm 的小膜泡，他可以促进多种肿瘤的生物学过程，今天，我们就来了解一下外泌体在肿瘤转移级联的各个步骤中的作用，以及外泌体依赖途径如何在肿瘤检测和治疗方法中起作用。

在肿瘤细胞的转移定植过程中，外泌体与宿主器官间叶上皮化生（ MErT ）有着重要的联系。 MErT 使得转移癌细胞呈现出高增值且地迁徙的表型，这正是膜 - β蛋白的表达所产生的稳定的黏附通路的结果。这一现象已在前列腺癌患者的造血系统中被证实。外泌体也可通过促进新生血管的生长而影响肿瘤细胞定植。新生血管为转移癌细胞的增值提供营养和氧气，而癌症相关性成纤维母细胞（ CAFs ）可通过外泌体释放 SDF-1 （ stromal cell derived factor-1 ）来趋化内皮祖细胞从而促进新生血管形成。此外，肿瘤的器官转移并非随机选择的，而是在宿主器官中经过一系列的肿瘤 - 基质相互作用而产生的结果，即转移具有器官倾向性。外泌体的生物分布与不同类型癌症体外细胞株的器官倾向性转移相匹配，外泌体的生物学分布主要有整合素介导，如 itg4 促进肺嗜性， igt5 促进肝外泌体粘连。（如图）

在免疫调节方面，血小板源性外泌体如 P- 选择素，糖蛋白Ⅱ b ，Ⅲ a 可以与内皮细胞，白细胞和癌细胞等相互作用，使肿瘤细胞粘附于血管内皮并外渗，免受 NK 细胞的攻击。肿瘤源性外泌体 (TDEs) 可通过抑制效应细胞和刺激调节 T 细胞从而抑制细胞免疫反应，通过中和抗癌抗体从而抑制抗癌抗体依赖性细胞毒作用（ ADCC ）途径，这也是体液免疫发挥抗癌作用的主要途径。另外， TDEs 也通过产生肿瘤原位炎性反应并支持转移前位的建立和维护，从过通过炎症促进肿瘤的生长和远处转移，其产生的肿瘤相关性巨噬细胞可支持新生血管的形成，肿瘤细胞的侵袭和基质重塑。

正常人的血液中的外泌体约有 15 亿 /ml ，而癌症患者体内的外泌体更是正常人的两倍，癌变器官和癌细胞产生的外泌体较正常组织要多，但这种方法受限于费用的昂贵和耗时，并未在临床上得到推广。不同癌细胞产生的外泌体具有其特异性，故可通过寻找特异性肿瘤标记物来早期诊断肿瘤的发生，复发和转移扩散。例如在蛋白标记物中，磷脂酰肌醇蛋白聚糖 -1 可用于良恶性胰腺癌的鉴别。在 RNA 标记物中，在前列腺癌根治术患者中，术后复发的患者