巨噬细胞能提高纳米抗癌药物的疗效

马萨诸塞州总医院（MGH）的研究小组研究确定了巨噬细胞的一个令人惊讶的新作用-其能提高纳米抗癌药物的疗效。

相关文章发表在Science Translational Medicine report上。

文章中，研究人员描述了在适当的时间进行放疗可以吸引更多的巨噬细胞到达肿瘤血管，从而600%地提高纳米药物的传输效率，使药物从毛细血管 “爆发”式泄漏进入肿瘤组织。

根据活体显微镜观察，肿瘤相关巨噬细胞（绿色）诱导纳米颗粒从肿瘤血管（红色）流出，即纳米药物释放进入肿瘤组织（黄色）。大箭头显示纳米颗粒被巨噬细胞吞噬，小的虚线箭头描述了巨噬细胞如何通过血管破裂引出纳米粒的输送

MGH系统生物学研究中心的博士、文章第一作者Miles Miller说：“在过去的十年中，纳米医学领域一直致力于改善选择性药物输送到肿瘤，其通常是通过设计更先进的纳米材料来实现临床的成功。我们的研究并不是专注于纳米颗粒本身，我们利用活体显微镜来研究如何改变肿瘤本身的结构从而更有效地积累各种已经在临床上使用的纳米药物。”

把抗癌药物封装在纳米颗粒中可以改善药物的药代动力学（药物的吸收、分布、代谢和排泄），即可以扩展药物的循环，避免灌注化疗中的有毒溶剂。但在临床实践中，将纳米包裹的药物输送到患者的肿瘤具有挑战性，主要是已知的肿瘤微环境因素。肿瘤内的高压力和肿瘤血管的低渗透性限制了任何药物从循环进入肿瘤细胞。

Miller和他的同事在2015年进行的一项研究表明，肿瘤相关巨噬细胞可以改善纳米颗粒药物输送到肿瘤细胞，而放射疗法已知可以增加肿瘤血管的通透性。但这些影响究竟是如何产生的，他们是如何组合起来提高纳米药物的传输的，这并不清楚。当前研究的目的就是要回答这些问题。

小鼠肿瘤模型的实验表明，放射治疗使肿瘤微环境产生了重要的变化，包括扩大了血管大小、增加了通透性以及增加了相对于肿瘤细胞的巨噬细胞的数量。这些变化直到放疗后3至4天才出现，在第11天才消失。在放疗前和放疗后几天分别对乳腺癌或宫颈癌患者采集活检标本，分析显示放疗后巨噬细胞明显扩张，放疗剂量最高的患者其巨噬细胞增加最多。

另外的小鼠研究表明，放射治疗开始后的前三天，纳米颗粒（而非溶剂传输的药物）的吸收增加约一倍。高分辨活体显微镜检查显示血管通透性不规律地增加，血管内容物（包括纳米颗粒药物）爆发进入肿瘤，使得低渗透期被打断。放疗后三天，爆发率进一步增大，在较大的血管上巨噬细胞增多。去除巨噬细胞能防止放射引起的变化以及纳米药物摄取的增加。联合放射治疗和环磷酰胺（一种DNA损伤药物），能通过类似的肿瘤启动机制来增强纳米药物输送到肿瘤细胞从而导致更多的纳米药物被摄取。