赛诺菲：联合投资2000万美元，获“首创”靶向SSTR2 1型糖尿病新药优先谈判权

关于ZT-01

ZT-01是一款生长抑素2型 (SSTR2)受体拮抗剂，能够预防使用胰岛素疗法的人发生低血糖。该药物每日一次，在1型糖尿病的治疗中具有潜在“同类首创”的作用机理。

1b 期概念验证试验显示：（1）近 90% 的受试者在服用 ZT-01 后胰高血糖素显著增加。（2）与安慰剂相比，采用3 mg和 20 mg ZT-01 ，分别导致峰值胰高血糖素相对于基线平均变化 14 pg/mL 和 20 pg/mL（p<0.0001）；16名受试者胰高血糖素比安慰剂增加了10 pg/mL以上。（3）研究未观察到严重的不良事件。

临床前试验在腹膜内或皮下给药，以评估 ZT-01的药代动力学，显示：（1）腹腔给药后1小时内，ZT-01的血浆Cmax比早期的SSTR2抑制剂候选药物PRL-2903高10倍以上。（2）ZT-01经腹腔和皮下24小时暴露量分别为4.7倍和11.3倍。（3）在给药、PRL-2903或ZT-01后，达到超过3.0 mmol/L的低血糖的中位时间分别为60分钟、70分钟和125分钟。（4）注射ZT-01的大鼠在胰岛素给药后，血糖最低点明显高于PRL-2903。（5）在降糖钳夹期间，ZT-01比PRL-2903使胰高血糖素峰值反应提高了约4倍。

关于SSTR2药物

胰腺生长抑素 (SST)是一种多功能的多肽激素，由大脑、胃肠道、视网膜、免疫和神经内分泌细胞以及胰岛D细胞对不同的刺激产生。SST作为不同细胞功能的内源性抑制性调节因子，能调节发育、增殖、代谢、分泌和神经等过程，主要通过结合5种生长抑素受体(SSTR1-5)发挥广泛的生物效应。

对于没有糖尿病的人来说，α 细胞会分泌胰高血糖素，向身体发出信号，释放自己的葡萄糖储备，以防止或逆转低血糖。然而，对于胰岛素依赖型糖尿病患者（包括患有 1 型糖尿病和胰岛素依赖型 2 型糖尿病的人），有证据表明，SST分泌增多会抑制 α 细胞释放胰高血糖素。

目前，基于SSTR2靶点特性有多种药物开发形式：如核药、SSTR2激动剂、SSTR2拮抗剂、多肽偶联药物等，适应症涵盖肿瘤、罕见疾病、内分泌及代谢领域。

关于1型糖尿病

糖尿病是危害人类健康最常见的慢性疾病之一，我国已经成为全球糖尿病患病人数增长最快的国家，18岁以上人群糖尿病患病率超过10%。近年来，糖尿病发病年轻化也是不容小窥的公共卫生问题。根据2019年世界卫生组织（WHO）最新的糖尿病分型标准，糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、混合型糖尿病、未分类型糖尿病、特殊类型糖尿病。

1型糖尿病的病人是由于免疫系统的破坏导致的，主要是免疫系统对胰岛β细胞的破坏，造成绝大部分的胰岛β细胞受到严重的损害，导致胰岛β细胞死亡。残留的胰岛β细胞比较少，产生的胰岛素，不能满足身体的需要，造成血糖的升高。据推测，全球可能有230万人患有1型糖尿病。根据翁建平教授等人在2010~2013年调查发现，中国所有年龄段的T1DM发病率估计为1.01/10万人年。

除了每天注射胰岛素外，T1D患者还需要采取严格的管理计划，包括定期监测血糖、健康饮食和体育锻炼。

关于赛诺菲在糖尿病领域的布局

赛诺菲在全球糖尿病市场都占据着领先地位，布局了多款小分子降糖药和胰岛素、多肽药物；其中，代表药物甘精胰岛素利司那肽同时含有基础胰岛素与GLP-1 RA双重组分，一天一针就能有效控制患者的空腹血糖和餐后血糖，有效减少了注射次数，控糖简便且全面。

在1型糖尿病领域，早在2015年，赛诺菲曾与Lexicon达成17亿美元的授权协议，获得索格列净除日本之外的全球独家权利。然而在2019年7月，赛诺菲宣布与Lexicon终止合作，理由是在治疗伴有中度（3期）和重度（4期）慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病患者中开展的2项III期研究（SOTA-CKD3、SOTA-CKD4）中，数据没有达到赛诺菲的预期目标。

2023年3月，赛诺菲以每股25.00美元现金，股权价值约为 29 亿美元收购Provention Bio，将包含替利珠单抗在内多款自免药物收入囊中。替利珠单抗（teplizumab）是第一种可预防/延缓特定人群发展为临床T1D（3 期T1D）的疗法，是继一个世纪前胰岛素问世以来，T1D治疗方面取得的第一个重大进展。2022年11月，替利珠单抗（商品名：Tzield）获FDA批准延迟2 期T1D成人患者和8 岁及以上儿童患者的3期T1D的发病。2024年8月，替利珠单抗注射液的上市申请获CDE受理并纳入优先审评，用于成人和8岁及以上儿童1型糖尿病2期患者，以延缓3期T1D发病，有望成为我国首个1型糖尿病延缓发病治疗药物。

公司在糖尿病领域布局的临床阶段药物

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