慢病毒载体（Lentivirus）
作为一个常规的病毒实验载体已经熟用于我们的日常实验中，但是其是否可以安全的用于临床治疗一直饱受争议。继CAR-T细胞治疗后，近日，又一轰动性的研究成果展示了慢病毒载体的无限可能。
2018年4月19日出版的
《新英格兰医学杂志》
（NEJM，影响因子:72）发表论著《输血依赖型β-地中海贫血患者的基因治疗》（Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia）。研究者，
利
用了慢病毒介导的基因治疗方案——LentiGlobinBB305对β地中海贫血患者进行了治疗，并获得了显著疗效
，
同时显示，慢病毒载体的基因疗法是安全的。
该新型基因疗法可使输血依赖型β地中海贫血（TDT）患者免于或减少长期输血。
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背景资料
地中海贫血（
Thalassemia）于1925年由Cooley和Lee首先描述，最早发现于地中海区域，当时称为地中海贫血，国外亦称海洋性贫血。这是一类由于常染色体遗传性缺陷，引起珠蛋白链合成障碍，使一种或几种珠蛋白数量不足或完全缺乏，因而红细胞易被溶解破坏的溶血性贫血。
珠蛋白链
的分子结构及合成是由基因决定的。γ、δ、ε和β珠蛋白基因组成“β基因族”，ζ和α珠蛋白组成“α基因族”。正常人自父母双方各继承2个α珠蛋白基因（αα/αα）合成足够的α珠蛋白链；自父母双方各继承1个β珠蛋白基因合成足够的β珠蛋白链。由于珠蛋白基因的缺失或点突变，肽链合成障碍导致发病。地中海贫血分为α型、β型、δβ型和δ型4种，其中以
β和α
地中海贫血
较为常见
。
1. β珠蛋白生成障碍性
贫血
（β
地中海贫血
）
β珠蛋白生成障碍性贫血（简称β地贫）的发生的分子病理相当复杂，已知有100种以上的β基因突变，主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失。
2. α珠蛋白生成障碍性
贫血
（α
地中海贫血
）
大多数α珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）（简称α地贫）是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。
目前，有效的治疗手段有异源性造血细胞移植、长期规律性红细胞注射和祛铁治疗，但是有排斥风险，并发症，和其他毒性效应。因此基因治疗方案正在被评估作为一种新的方案。（来源于：百度百科
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治疗流程
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在美国对病人给药filgrastim 和 plerixafor处理，收集病人造血干细胞与原代细胞；
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富集CD34+细胞，并对细胞进行BB305慢病毒载体转导处理，得到的药物产品命名为LentiGlobin，低温储藏；
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对病人进行连续4天的白消安（ busulfan ）骨髓抑制处理，（注射剂量依据病人血清白消安药代动力学分析结果来调整）；
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72小时监察，确定病人达到医学认定的稳定期（连续3天病人每立方毫米血样中有至少500个中性粒细胞）；
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在HGB-204临床实验中，β0/β0基因型病人注射剂量中位值为11.0（6.1-18.1）百万CD34+细胞，其他基因型注射7.2（5.2-13.0）百万CD34+细胞；
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在HGB-205临床实验中，1位IVS1-110突变基因型病人注射8.8百万CD34+细胞，其余3位βE/β0基因型病人注射剂量中位值为12.0（8.9-13.6）百万CD34+细胞
（注射量见下表）；
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综合分析各项检测指标并进行安全性评价。
经过lentiGlobin药物静脉注射治疗后，植入性中性粒细胞和血小板在中位值17天及30天出现，期间未有流血并发症出现。载体在PBMCs中的平均拷贝数如下图所示，在HGB-204的每二倍体基因组中的拷贝数为0.3，在HGB-205的拷贝数为2.0。且在PBMCs中的拷贝数与载体在药物中的拷贝数成正相关。
病人血液中HBAT87Q蛋白水平提高，对红细胞注射依赖量的减少73%。
在22位病人中，13位为非β0/β0基因型，除一人外（其注射药物中载体拷贝数为0.3，注射后体内为0.1，拷贝数太少）其余均停止了红细胞注射治疗，HbAT87Q含量中位值是6.0g每分升，血红蛋白含量为11.2。9位β0/β0基因型病人，与两年前未接受治疗相比，对红细胞注射的需求量减少73%。
在两项研究中，血液中HbAT87Q表达水平与血液中载体拷贝数相关，与年龄、基因型、脾切除状态无关
。
总体上病人血红蛋白趋于稳定，溶血现象趋于缓解。红系造血异常现象在3位βE/β0基因型中被消除，在IVS1-110基因突变型病人中无效造血现象的生物标记物也未被发现。
