1+1大于2是怎么回事？来个相加交互模型看看

在某些疾病有这样的现象，A和B两种危险因素都和疾病呈正相关，人们理所当然地想，同时暴露于A和B的人群的风险，肯定比仅暴露于A或仅暴露于B的人群要高。好像没毛病，但问题是有时候前者比后者高太多了，是不是略显诡异？

于是人们做出推测，A和B不是独立作用的。如果A作用于某条通路，B独立地作用于另一条通路，那么同时暴露于两个因素时，其风险在数学上可以解释为A+B或A×B。不幸的是，观察到的数据脱离了这个轨道，那只能认为，另外至少还有一条通路，需要A和B同时参与。所以当同时暴露于两个因素时，除了他们各管各的，还打开了其他的通路。

这就是交互作用，最常见的研究就是某个基因异常与某个环境因素的交互作用，还有基因-基因交互作用的研究。当我们有了怀疑，就可以从统计上做个交互分析来检验。

上边的A+B和A×B，指代统计学上的两种交互模型，一个是相加尺度交互模型，一个相乘尺度交互模形。分析危险因素时最常用的logistic回归，本质上是相乘模型。但近年来有不少学者提倡使用相加模型，因为相加模型的意义更明确。

Eur J Epidemiol. 2005;20(7):575-9.

如图，U表是未暴露，纵坐标表示风险，第二和第三根柱子分别是单独暴露于基因突变和吸烟时的风险，第四根柱子就是同时暴露于两因素时，风险竟然比叠加要高这么多。

如果想要通过logistic回归找到有统计学意义的危险因素，再检测它们在相加尺度上的交互作用，就需要经过一些变换。

要知道两因素在相加尺度上是否发生了交互作用，就需要知道三个值：

交互作用相对超额危险度（Relative Excess Risk of Interaction，RERI）

归因比（Attributable Proportion，AP）

协同指数（Synergy Index，S）

如果没有发生交互作用，那么RERI和AP等于0，S等于1。更准确地说，是RERI和AP的置信区间包含0，S的置信区间包含1。反之则可认为发生了交互作用。

计算这三个值在不同的软件中有不同的方法，我当然还是要介绍最简便的R。

就用一份模拟的数据来演示吧：

Group是疾病分组，1为病例组，0为对照组；A因素，1为暴露，0为不暴露；B同理。可见按照暴露情况，可以把人群分为4类，即A0B0，A1B0，A0B1，A1B1。就是要比较这四类人与疾病风险的关系。

然后就得到了三个结果：

Est是估计值，lower和upper是置信区间的两端，在报告上就写成“RERI: 3.56, 95% CI: 0.47–6.65。”后两个类推。

可见RERI的和AP都为正值，置信区间都不包含0，而S>1，置信区间不包含1，说明在相加尺度上，二者发生了交互作用，且为协同作用。（如果RERP和AP小于0，S小于1，则为拮抗作用）。

要注意的地方主要是下结论时。首先明确一点，这个“交互作用”是指统计学上的交互作用，不能直接说它们具有生物学意义上的交互作用。因为统计模型又不止一种，你会看到有些研究中，相乘模型有统计学意义，相加模型没有统计学意义，或者相乘模型为拮抗作用，相加模型为协同作用。所以这才有了谁更合理的争论。

所以只能说，“A因素和B因素在相加尺度上具有交互作用”，可以推测有生物学交互，而不能直接写“具有生物交互作用”。同样，没检测到统计学上的交互作用，也不能说明没有生物学交互作用，因为生物学是复（keng）杂（die）的。所以，你就有了申请下一个课题的理由。

接下来，我们简单看一下那些统计学家用公式堆积起来的战场（非战斗人员请迅速撤离）。

刚才把人群按暴露情况分为四组了是吧，他们的相对危险度（Relative Risk）也一样编码，记作RR00，RR10，RR01，RR11。

如果没有相加交互作用，那么RR11 - RR00=(RR10 - RR00) + (RR01 - RR00) —— (1)

因为未暴露于我们研究的两个因素时也有人发病，所以RR00其实代表研究之外的其他因素，或说其他通路，它们在A1B1、A1B0和A0B1三种情况下，都是暴露的，你来或不来，我就在这里，所以要减去它们的干扰。

于是把公式整理一下得到：RR11-RR10-RR01+RR00=0。因为RR=暴露组累积患病率/对照组累积患病率，所以可以认为RR00=1，代进去，就得于了RERI公式：

RERI = RR11-RR10-RR01+1 —— (2)

知道为什么RERI要跟0对比了吧。RERI偏离0，说明前方有敌情，另一条需要A和B通时参与的通路打开，使得患病风险超过了模型的预测。从名字看就知道RERI是指超过的部分。

另外两个指标AP和S，有些文献中都不报。也来看一下吧：

AP=RERI/RR11，显然是指同时暴露于两因素时，超过的部分占总体的比例。所以它也是跟0比较。

S=(RR11-1)/[(RR10-1)+(RR01-1)]，这个要稍微推导一下。回到刚才RERI的原始公式(1)，把RR00=1代入，得到：RR11 - 1 = (RR10 – 1) + (RR01 -1)，一比不就是S=1了嘛，所以S要跟1对比。

相乘模型也类似，不过把(1)公式中的+号变×号，-号变÷号，于是：

RR11/RR00 = (RR10/RR00) × (RR01/RR00)，则RR11×RR00 = RR10 × RR01，所以相乘模型是用RR11/RR10 · RR01 —— (3) 与1比较，大于1为协同，小于1为拮抗。

设想一下，如果(3)大于1时，即RR11 > RR10 · RR01，两因素是协同作用，套到RERI公式中仍然是协同作用。

可是(3)小于1时，即RR11 < RR10 · RR01，RERI那边的情况就不一定了，协同、拮抗、无交互作用三种情况都可能发生。

参考资料：

1.Interaction: A word with two meanings creates confusion

2.Calculating measures of biological interaction

3.流行病学研究中相加和相乘尺度交互作用的分析

4.Logistic回归模型中交互作用的分析及评价

5.Epi Vignettes: Interaction and effect modification - Neal D. Goldstein, PhD, MBI

6.https://www.rdocumentation.org/packages/epiR/versions/0.9-82/topics/epi.interaction