作为国内免疫学研究领军人物之一，曹雪涛院士主要从事天然免疫与炎症的基础研究、肿瘤免疫治疗应用研究等，发现了数种新型免疫分子和新型免疫细胞亚群，揭示天然免疫识别与应答调控新型分子机制、提出炎症消退新观点，鉴定了预测肿瘤转移与患者预后的标志物分子，建立了肿瘤免疫治疗新途径等。
2024 年 11 月 21 日、11 月 25 日，曹雪涛院士作为最后通讯作者在
PNAS、Nature Communications
杂志分别发表了题为「
Identification of FBLL1 as a neuron-specific RNA 2′-O-methyltransferase mediating neuronal differentiation
」
、
「
Promotion of TLR7-MyD88-dependent inflammation and autoimmunity in mice through stem-loop changes in Lnc-Atg16l1
」
的研究论文，
一篇研究鉴定并探究了神经元特异性 RNA 2'-O-甲基转移酶 FBLL1 的功能，另一篇研究则揭示了 lncRNA--Lnc-Atg16l1 在促进小鼠 TLR-MyD88 依赖性炎症和自身免疫反应层面的功能。
图 1 相关研究（图源：[1]）
图 2 相关研究（图源：[2]）
FBLL1 作为神经元特异性 RNA 2'-O-甲基转移酶介导神经元分化
RNA 的 2'-O-甲基化（又被称为 Nm 修饰）被认为是 RNA 转录后的关键修饰，在哺乳动物中，Nm 修饰通常由 Box C/D 小核仁核糖核蛋白（snoRNP）复合物完成。近年来，随着高通量测序技术的进展，RNA 转录后的修饰也在被进一步阐明，但截至目前，Fibrillarin（FBL）是目前已知的唯一 2'-O-甲基转移酶。
研究发现，2'-O-甲基转移酶对细胞命运的决定和多种疾病进展具有重要意义，因此，鉴定其他 2'-O-甲基转移酶以及其在细胞组织中发挥的功能仍值得深入探索，这不仅可以加深对 2'-O-甲基化修饰的理解，可能还为相关疾病的治疗提供新的潜在靶点。
2024 年 11 月 21 日，曹雪涛院士与南开大学生命科学学院鲁聪聪团队在
PNAS
发表的论文不仅鉴定到 FBL 样蛋白 1（FBL-like protein 1，FBLL1）是一种 2'-O-甲基转移酶，还发现其具有促进神经元分化的功能。
为了探讨 Nm 修饰的功能和调控机制，研究人员使用高通量液相色谱-质谱方法量化了不同组织中 Nm 修饰的相对丰度，并检测了 FBL 在不同组织中的表达水平。有意思的是，在使用抗 FBL 抗体进行定量检测时，脑样本中出现了低于预期 FBL 条带的其他条带。他们随后利用免疫沉淀-质谱法确定了这一蛋白为 FBLL1，并用抗 FBLL1 抗体做了进一步的证实。
图 3 FBLL1 是位于大脑的一种潜在 2'-O-甲基转移酶（图源：[1]）
进一步的研究发现，FBLL1 表现出不同于 FBL 的 Nm 位点选择性和组织特异性分布。实验结果表明，FBLL1 优先表达在大脑，特别是在神经元细胞中，并可通过 GAP43 mRNA 的 2'-O-甲基化促进神经元的分化。相应的，FBLL1 的敲除则会降低 GAP43 mRNA 中 2'-O-甲基化，并降低 GAP43 蛋白的表达，最终抑制神经元分化。整体来看，与已知的 FBL 相比，FBLL1 在神经元分化中表现出相似的催化机制，但 N 端无序区的差异决定了二者在催化位点选择上的不同。
图 4 FBLL1 通过 GAP43 mRNA 的 Nm 修饰促进神经元分化（图源：[1]）
总的来说，本研究发现了神经元特异性 2'-O-甲基转移酶--FBLL1，增加了对神经生物学中 RNA 修饰的见解，拓宽了目前关于 2'-O-甲基转移酶的知识，并为理解健康和疾病中的 2'-O-甲基化提供了新思路。
Lnc-Atg16l1 具有促进小鼠炎症和自身免疫的功能
Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）是免疫系统中一类重要的模式识别受体（Pattern recognition receptors，PRRs），可以通过识别病原体相关的分子模式来启动先天免疫应答。因此，精准调控 TLRs 及其下游信号通路对于防止免疫紊乱至关重要。不过，截至目前，这一复杂调控网络背后的具体分子机制仍然不完全清楚。
2024 年 11 月 25 日，曹雪涛院士作为独立通讯在
Nature Communications
杂志发表的这一研究通过 iCLIP-seq 技术鉴定了与 TLR7 结合的长链非编码 RNA（lncRNA）Lnc-Atg16l1，进一步的研究发现，Lnc-Atg16l1 能够在各种类型的免疫细胞中通过结合 TLR7 和 MyD88 促进 TLR7 信号转导，并且可以增强 MyD88 依赖性 TLRs 信号的下游作用。此外，借助系统性红斑狼疮小鼠模型，研究人员发现 Lnc-Atg16l1 的缺失还会减弱 TLR7 相关的自身免疫表型的发展。
图 5 Lnc-Atg16l1 与 TLR7 结合的鉴定（图源：[2]）
为了确定内源性 Lnc-Atg16l1 如何与 TLR7 和 MyD88 结合，研究人员使用 iCLIP-seq 来确定 Lnc-Atg16l1 与 TLR7 和 MyD88 相互作用的精确位点。结果发现， Lnc-Atg16l1 与 TLR7 在 U84 附近的碱基结合，与 MyD88 在 A129 附近的碱基结合。
鉴于 RNA 二级结构在多种生物学过程中起着重要作用，研究人员还对 Lnc-Atg16l1 原位结构进行了分析，分析结果表明，Lnc-Atg16l1 通过特异性茎环结构的改变，可作为 TLR7 激活后的分子支架，并以此加强了 TLR7 与 MyD88 的相互作用，并促进了 TLR7 的下游信号转导。
图 6 Lnc-Atg16l1 通过其结构改变增强 TLR7 信号通路（图源：[2]）
因此，这一研究表明，宿主 lncRNA 可通过改变其结构发挥调控先天免疫以及影响自身免疫性疾病发生发展的功能，同时该研究还为 TLR 相关自身免疫性疾病的治疗提供了潜在靶点。
通讯作者（上下滑动查阅）：
曹雪涛，教授，中国工程院院士、免疫学专家、国家卫生健康委员会副主任。德国科学院院士、美国国家医学科学院院士、美国人文与科学院院士、英国医学科学院院士、法国医学科学院院士、欧亚科学院院士、中国生物医学工程学会理事长。创办《中国肿瘤生物治疗杂志》并任主编，任《中华医学杂志》主编、Cellular Molecular Immunology 共同主编、任 Cell、Immunity、Cell Research 等编委。主要从事免疫与炎症的基础研究、肿瘤免疫治疗转化应用研究、医学科学发展战略研究，以通讯作者在 Cell、Nature、Science、Nature Immunology、Cancer Cell 等发表多篇高水平论文。以第一完成人获国家自然科学二等奖 1 项（2003）、中华医学科技奖一等奖 2 项、军队和上海市科技进步一等奖 2 项、上海市自然科学一等奖 4 项，获得国家发明专利 16 项。
鲁聪聪，博士，南开大学生命科学学院副教授，2015 年于南开大学化学学院取得分析化学博士，2015-2020 年于宾夕法尼亚大学医学院进行博士后训练，2021 入职南开大学生命科学学院，主要研究方向为蛋白质组学新方法和新技术的开发及应用、RNA 修饰的高通量鉴定及分析。
参考资料：
[1] Zhang D, Li B, Xu H, et al., Identification of FBLL1 as a neuron-specific RNA 2'-O-methyltransferase mediating neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Nov 21.
