专栏名称: 医药魔方Pro
聚焦生物医药前沿,洞察研发投资风向!医药魔方Pro重点关注全球范围内的生物医药新技术、新靶点、新疗法,主要跟踪早期项目投融资事件和临床数据,邀请一线专家对重磅研究成果和行业事件进行解读,提示生物医药的研发投资风向。
目录
相关文章推荐
51好读  ›  专栏  ›  医药魔方Pro

让PROTAC更有效,这篇论文值得一看 | Nature子刊

医药魔方Pro  · 公众号  ·  · 2024-07-04 18:34

正文

靶向蛋白降解策略通过使用小分子降解剂(如PROTAC),来诱导致病蛋白快速降解,为癌症等疾病的治疗提供了新思路。

体内信号通路如何影响蛋白降解的效果?7月2日,Nature Communications杂志发表了一篇论文,作者确定了调节BRD4、BRD2/3、CDK9等靶点PROTAC靶向降解的细胞信号通路。

他们通过验证,确定了一些化合物——如PDD00017273 (一种PARG抑制剂,下文简称PDD) 、GSK2606414 (一种PERK抑制剂,下文简称GSK) 、luminespib (一种HSP90抑制剂) ——均是降解增强剂。这些结果表明,各种细胞内在的信号通路在多个步骤影响蛋白降解的效果。

首先,为了确定调节靶向降解的信号通路,研究人员筛选了存在或不存在MZ1(一种基于CRL2 VHL 的BRD4 PROTAC)的情况下,BRD4降解的变化。结果表明,引入各种细胞内在信号通路后,可能会自发抑制BRD4靶向降解,BRD4可以被特异性抑制剂释放。

图1. 调控BRD4靶向降解途径的筛选

接下来,研究人员分析了HeLa细胞中内源性BRD4的降解。结果发现,PARG抑制PDD可促进BRD4和BRD2/3的靶向降解,但不促进MEK1/2或ERα的靶向降解。

图2. PARG抑制促进BRD4的靶向蛋白降解

在发现PDD对PARG的抑制能显著促进PROTAC诱导的BRD4降解后,研究人员探究了PDD的作用是在哪个步骤起作用的。结果发现,PARG抑制促进BRD4-MZ1-CRL2 VHL 系列三元复合物形成和K29/K48支链泛素化。此外,研究人员还发现,抑制HSP90可促进BRD4在泛素化步骤后降解。

图3. PARG抑制促进BRD4-MZ1-CRL2 VHL 系列三元复合物的形成和K29/K48支链泛素化

接下来,研究人员又探索了相关机制,他们发现,PERK或HSP90抑制剂都是主要的蛋白抑制途径,通过影响泛素-蛋白酶体途径的不同步骤来调节BRD4的化学诱导降解。

此外,研究人员还探究了PROTAC增强剂是否可以促进高效降解剂诱导的靶向降解。SIM1是最近开发的一种三价PROTAC,可更有效地诱导BRD-PROTAC-CRL2 VHL 三元复合物的形成,以及随后BRD4和BRD2/3的降解。结果发现,使用SIM1+PDD或SIM1+GSK的共同治疗,比单独使用SIM1的治疗更有效地诱导细胞死亡。

最后,研究人员想知道,这些信号抑制剂是否也促进其他激酶(如CDK9)的活性,结果发现,PARG抑制不仅可以有效降解BRD家族蛋白,还可以降解CDK9。

论文作者表示:“我们预计随后的筛选会鉴定出许多细胞通路,这些通路的鉴定将有助于阐明靶向蛋白质降解的机制。”

注:文章配图均来自论文

参考资料:

Yuki Mori et al. Intrinsic signaling pathways modulate targeted protein degradation. Nature Communications(2024)

https://www.nature.com/articles/s41467-024-49519-z







请到「今天看啥」查看全文