【招募患者】Entrectinib治疗携带NTRK1\/2\/3\/ROS1或ALK基因重排突变实体瘤的开放性、全球性II期篮式研究

1. 试验药物简介

恩曲替尼用于 NTRK 阳性实体瘤或 ROS1 阳性肺癌患者，有效率为 57% 和 77% ，低于拜耳的 Vitrakvi(larotrectinib 拉罗替尼 )75% ，但其在 12 例年龄为 4.9 个月 ~20 岁的复发或难治性实体瘤（包括颅内肿瘤）、可评估患者中， ORR 达到 100% 。

恩曲替尼在中国开展 3 期临床试验：携带 NTRK1/2/3, ROS1 或 ALK 基因重排突变的局部晚期或转移性实体瘤。

2. 试验目的

通过 BICR 评估，确定携带 NTRK1/2/3 、 ROS1 或 ALK 基因重排的每类实体瘤患者人群（篮子）接受 Entrectinib 治疗后的客观缓解率（ ORR ）

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期：II期

设计类型：单臂

随机化： 非随机化

盲法：  开放

试验范围：国际多中心

入组人数： 总体 400 人，中国 50 人

4. 入选标准

1 经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性实体瘤，而且根据核酸类诊断检测方法进行检测，该肿瘤携带一种预计分别转化成具有一个功能性 TrkA/B/C 、 ROS1 或 ALK 激酶结构域的融合蛋白的 NTRK1/2/3 、 ROS1 或 ALK 基因重排，且不同时存在第二种致癌因素（例如 EGFR 、 KRAS ）

2 对于通过当地实验室分子检测入组的患者，要求提交存档或新鲜的肿瘤组织（除非存在医学禁忌），在 FoundationMedicine, Inc. 或该地区其他认可的中心实验室进行独立中心分子检测

3 根据当地采用 RECIST v1.1 进行的评估，疾病可测量

4 无症状或既往接受过治疗并得到控制的 CNS 累及（包括软脑膜癌病）患者允许入组

5 允许既往抗癌治疗（对于肿瘤携带对应基因突变的患者，不包括已批准的或试验用 Trk 、 ROS1 或 ALK [ 仅 NSCLC 患者 ] 抑制剂）

6 开始给予 Entrectinib 治疗时，既往化疗或小分子靶向治疗的用药时间必须至少分别过去 2 周或 5 个半衰期（以更短者为准）

7 开始给予 Entrectinib 治疗时，抗体导向治疗的用药时间必须已至少过去 4 周

8 允许给予既往化疗，前提是化疗结束已至少过去 14 天。接受脑部照射的患者必须在开始给予 Entrectinib 治疗前至少 14 天完成全脑放疗，和 / 或在开始给予 Entrectinib 治疗前至少 7 天完成立体定位性放射外科手术

9 年龄≥ 18 岁

10 东部肿瘤协作组织（ ECOG ）体力状态≤ 2 且最短预期寿命至少为 4 周

11 肝功能充分，标准如下：血清天冬氨酸氨基转移酶（ AST ；血清谷草转氨酶 [SGOT] ）及丙氨酸氨基转移酶（ ALT ；血清谷丙转氨酶 [SGPT] ）≤ 3.0 ×正常值上限（ ULN ）；存在肝脏转移时≤ 5.0 × ULN ；血清总胆红素≤ 2.0 × ULN ；已知有吉尔伯特综合征病史且 / 或间接胆红素偶尔升高的患者符合入选资格

12 育龄期女性在筛选访视时的血清妊娠试验结果必须为阴性，而且不得在研究期间哺乳或计划怀孕。除非采取永久性避孕措施，或处于绝经后，否则所有女性患者都视为具有生育能力。绝经后是指在无其他医学原因（例如抗癌治疗导致的化学停经）的情况下至少 12 个月无月经

13 能够不用咀嚼、碾碎或打开胶囊吞服 Entrectinib

14 愿意遵守既定访视、治疗计划、实验室检查和其他研究程序

15 在知情同意文件上签字并注明日期，表示患者（或法定代表）在开始给予 Entrectinib 治疗前已知晓本试验的所有相关内容

5. 排除标准

1 当前正参与另一项治疗性临床试验

2 携带 Trk 、 ROS1 或 ALK 基因重排的肿瘤患者既往接受过已批准的或试验用 Trk 、 ROS1 或 ALK [ 仅 NSCLC 患者 ] 抑制剂治疗

3 会对合乎条件的实体恶性肿瘤进行 Entrectinib 安全性或有效性测定产生干扰的其他既往癌症史

4 开始给予 Entrectinib 治疗前存在任何尚未完全痊愈的手术，会对 Entrectinib 的安全性或有效性测定产生干扰

5 存在干扰 Entrectinib 安全性或有效性测定的任何疾病（过去 3 个月内）：心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉 / 外周动脉旁路移植术、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、卒中、症状性心动过缓，或需要给予药物的未能控制的心律失常

6 本研究筛选患者期间观察到，最近（过去 3 个月内）有症状性充血性心力衰竭或射血分数≤ 50% 的病史

7 有非药物诱导的 QTc 间期延长病史（例如至少间隔 24 小时进行的 ECG 检查显示重复出现 QTc 间期＞ 450 ms ）

8 存在额外的尖端扭转型室性心动过速风险因素史（例如 QT 延长综合征家族史）

9 周围感觉神经病≥ 2 级

10 已知存在活动性感染，可影响 Entrectinib 的安全性或有效性评估（细菌性、真菌性或病毒性感染，包括人免疫缺陷病毒阳性）

11 可影响药物吸收的活动性胃肠病（例如 Crohn 病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他吸收不良综合征

12 已知患有间质性肺病、间质纤维化，或有过酪氨酸激酶抑制剂诱发性肺炎史

13 存在其他重度急性或慢性内科疾病或精神病或实验室异常，可能会导致与参加本研究或研究药物给药相关的风险增加，或者可能会干扰研究结果的解读，并导致研究者认为患者不适合入选本研究，或导致研究者和 / 或申办者认为影响研究目的评估

6. 主要研究者信息

本试验信息来自 CFDA“ 药物临床试验登记与公示平台 ” 。

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