关于DSPN疾病,目前的开发方向包括:
(1)具有更好的剂量反应特征的新型镇痛药的研制与开发。
(2)具有超长期效果特征的止痛药。
(3)针对于DSPN和神经疼痛发病机制的新药的开发。
鉴于篇幅限制,本文着重介绍针对于DSPN和神经疼痛发病机制新药的研究进展。
总体而言,现已发现多条DSPN发病机制的通路。包括:
(1)慢性,特别是高血糖作用下的神经毒性。
(2)多元醇途径可以通过山梨醇和果糖蓄积而导致糖代谢产物的增加,同时伴有肌醇的消耗。这个过程可被醛糖还原酶抑制剂(例如Ranirestat)所阻断。
(3)硫胺素的消耗可以导致神经递质、抗氧化物质和核酸的合成受损。这种情况可以被使用苯磷硫胺所减少。
(4)硫胺素和苯磷硫胺可以减少糖基化终产物(AGEs)的生成,进而起到保护作用。
(5)用硫辛酸(ALA)缓解的神经元氧化应激。
(6)通过二酰基甘油途径增加葡萄糖代谢来激活酶蛋白激酶(PKC),二酰基甘油途径。该途径可被PKC抑制剂(例如Ruboxistaurin)所阻断。
(7)神经生长因子的消耗。
另外,对于DSPN,神经疼痛的发病机制牵涉着外周神经纤维、脊髓、丘脑和体感皮层。激活部分通道(钠通道、α2δ钙通道、瞬时受体电位香草酸亚型1通道)的新药也正在开发中。
1. 聚乙二醇化C-肽
长期以来认为C肽在T1DM中具有神经保护特性,显著改善通过无依赖途径的神经血流量,改善Na
+
,K
+
-ATPase活性,增加有利的神经营养因子的表达。目前正处于临床II期研究中。
Wahren和Larsson详细评价了实验研究和一些T1DM临床试验,为改善感觉神经传导提供了证据,降低了震动感觉阀值(VPT),以及改善了C肽导致的心率变异率。
聚乙二醇化C肽对于链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠有效。每两周一次的治疗可以阻止感觉和运动神经传导速度的恶化,以及坐骨神经中感觉神经肽物质P的消耗。
最近,Wahren等人研究了250位T1DM和DSPN疼痛受试者使用长效聚乙二醇化C肽与安慰剂(均为每周给药一次)后的疗效比较。与安慰剂组相比,乙二醇化C肽组的VPT减少25%(-4.9±1.1 vs -0.2±1.0μm,p<0.002),但主要终点(感觉神经传导速度)没有安慰剂组好。但今后是否进一步开展临床试验是不确定的。
2. 红细胞生成素类似物(ARA 290)
ARA 290是一种衍生自红细胞生成素分子的螺旋B的分子量为1257道尔顿的11-氨基酸肽。目前正处于临床II期研究中。
一项为期28天的临床试验,将48例T2DM受试者随机分配到ARA290组和安慰剂治疗组(均在大腿前方皮下给药)。评估指标包括神经性疼痛(疼痛检测,神经性疼痛症状量表和小纤维神经病变筛查清单[SFNSL]调查问卷),定量感官检测,角膜共聚焦显微术来量化角膜神经纤维,6分钟步行测试,健康相关的生活质量和代谢控制。
ARA290在疼痛检测方面与安慰剂相比,与神经性症状有关(p=0.037),特别是刺痛(p=0.01),热痛(p=0.04)和异常性疼痛(p=0.04)方面具有改善作用。一些生活质量相关的参数(身体机能,p=0.05;活力,p=0.02)也得到改善,而安慰剂组没有观察到这样的效果。ARA 290对角膜神经纤维密度(CNFD)有显著增加,尤其是其初始CNFD明显异常的患者子集中达到显著性(p=0.02)。但6分钟步行测试结果没有明显增加(p=0.09),定量感觉测试也未发现有改善。ARA 290与安慰剂组相比,不良事件没有增加。
3. PhVEGF165基因转移(SB-509)
血管内皮生长因子(VEGF)的基因转移可能有益于DSPN疼痛。目前PhVEGF165基因转移(SB-509)正处于临床II期研究中。
早期的开放试验表明VEGF165基因转移(通过质粒)是作为有/无DM的临床缺血患者使用的大腿皮下肌注药。发现这种治疗改善了神经病变症状(p<0.01),VPT降低(p=0.04)。它还改善了腓骨复合肌肉动作电位的幅度(p=0.03)和感觉缺陷(p<0.01)。IRopper等人将DSPN疼痛患者随机分配到质粒VEGF组(n=39)和安慰剂组(n=11)。单侧注射靠近坐骨神经,腓骨神经和胫骨神经位置。用到了神经传导研究,定量感觉检查,神经病理学症状和放养分布感觉和运动缺陷的神经学检查方法。6个月后,接受治疗的肢体有一些显著改善:其中包括症状评分(与安慰剂组相比p<0.01,与未治疗肢体相比p<0.02)。视觉模拟评分(p<0.01)和针刺感觉(p=0.01)也得到改善。有10例VEGF组患者出现严重不良反应事件,有2例安慰剂组患者出现严重不良反应事件。
最近,Hulse等人研究了VEGF-A165b在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中的神经保护功效。他们发现治疗7周后减少了神经性疼痛和形态学变化(表皮感觉神经纤维损失和异常坐骨神经形态)。瞬时受体电位锚定蛋白1 (TRPA1)通道活性的降低,这些方面被认为是该化合物新的潜在作用机制。
4. hHGF基因转移(VM202)
目前hHGF基因转移(VM202)正处于临床III期研究中。
在一项Ⅰ/Ⅱ开放的,给药剂量递增的临床试验中,12位DSPN疼痛患者接受三次剂量(4、8和16mg)肌内注射表达为肝细胞生长因子(HGF)的质粒DNA。使用视觉模拟量表(VAS),使用视觉模拟量表(VAS),McGill简单问卷调查表(SF-MPQ)和糖尿病周围神经病变(BPI-DPN)患者的简要疼痛量表来评估止痛效果。
总体而言,VAS (p<0.001)显著降低。4mg剂量组不显著,而8mg (p=0.014)和16mg (p=0.001)有显著的剂量依赖性。总体而言,在BPI-DPN方面也得到显著改善(p=0.003)。 在7名受试者中发生15例轻度/中度不良反应事件,其中5例可能与药物有关。
5. Metanx
Metanx即L-methylfolate,甲基钴胺素和吡哆醛-5-磷酸的组合物。目前Metanx正处于临床II期研究中。
一项针对Zucker糖尿病肥胖大鼠进行的实验研究表明,Metanx可增加在胫神经表皮内神经纤维密度和改进后肢远端感觉神经传导,还可以改善热和机械痛觉敏感性
。
一项为期24周的双盲临床试验,将214名患有2型糖尿病并伴有DSPN疼痛的受试者随机分配到Metanx组和安慰剂组。DSPN被界定为振动感知阈值(VPT) 25-45 V.中后者的变化被用作主要终点。次要终点包括症状(神经病变总症状评分,NTSS-6),寿命(简表36,SF-36)和生化参数的质量(叶酸,维生素B6和维生素B12,甲基丙二酸和同型半胱氨酸)。与安慰剂(-3.27±10.32V)相比,Metanx (-1.96±13.08V)的VPT没有显著降低。Metanx与安慰剂在16 (p=0.013)周和24周(p=0.033)神经性症状得到改善。改善的同时,与安慰剂相比(0.29±8.48),Metanx也显著地提高了SF-36的精神部分的得分(1.99±8.57)。最后,Metanx与同型半胱氨酸的显著降低(p=0.0001)有关。Metanx耐受性良好,没有增加不良反应。这些结果是有趣的,并被认为值得去研究Metanx的每一个成分是如何影响神经功能以及使用更具体的诊断工具来进行感觉和运动功能以及疼痛感知的。