如果能找到醇类和烯烃的交叉偶联的通用方法，将能够更加轻松和容易的合成复杂的醚类化合物，而醚类化合物是生物活性分子中最丰富的官能团之一。由于醇类的亲核性较差，因此需要将其活化为碱金属醇盐，这就是威廉姆森醚合成法，这是目前人们用来合成简单脂肪族醚最常用的方法。然而，该反应在生成空间位阻大和功能复杂的醚类方面效果不佳，部分原因是碱金属醇盐的碱性会导致E2消除副反应、促进外消旋化，并且在多元醇环境中对位点选择性控制不佳。目前，过渡金属介导的交叉偶联醚化反应多人们具有很强的吸引力，因为它可以在金属中心温和地激活醇类。然而，金属介导的C(sp
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)–O键的形成具有挑战性，使用脂肪族醇类还会产生β-氢化物消除产物。通过π-烯丙基Pd金属中间体进行的烯丙基C–H官能化反应代表了一种有吸引力的替代方法，其中官能化可以在金属外进行。然而，通过Pd、Rh和Ir催化与碱金属醇盐亲核试剂进行的官能化也存在问题，因为存在竞争性的消除途径，并且与相对柔软的π-烯丙基过渡金属亲电体不匹配。为了实现官能化，已使用铜、锡、硼和锌醇盐，但其制备实用性有限。直接使用未活化的醇类可以缓解其中的许多问题。通过使用未活化的醇类和活化的阳离子亲电体，已经出现了机制不同的醚化反应，尽管这些反应通过高度活化的阳离子中间体进行，但生成醚类仍需要超化学计量的醇类。
为此，来自
美国伊利诺伊州立大学的
M. Christina White教授
团队
描述了一种过渡金属催化的醚类合成方式，可以将氢键受体阴离子定位在反应位点以促进功能化
。
该工作以题为“Palladium-catalyzed cross-coupling of alcohols with olefins by positional tuning of a counteranion“发表在《
Science
》上。
【催化剂开发】
作者首先评估了在已经报道的 Pd(OAc)
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(trans-SOX-L1) 催化条件下，3-苯基-1-丙醇与未活化的烯烃环己烯丙烷发生分子内醚化反应的反应性，发现在无酸条件下无反应性。引入二苯基膦酸（DPPA），可获得适度的反应性和良好的位点选择性 [20:1 线性:支化]，表明功能化主要发生在 π-烯丙基的末端。改用 DiMe-SOX-L2 可使产率略有提高，但位点选择性略有下降。已证明带有 trans-SOX、cis-SOX 和二甲基–SOX (DiMe-SOX) 配体的醋酸钯 [Pd(OAc)
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] 复合物可促进烯丙基 C-H 氧化、烷基化和胺化，具有高度的选择性，包括不对称诱导。作者打算开发一种 SOX 配体，该配体可将磷酸根阴离子导向 π-烯丙基-Pd 中间体末端的最低未占分子轨道（LUMO）附近。合成了代表三种已知 SOX 配体几何形状的 π-烯丙基-Pd SOX 复合物：π-烯丙基-Pd(trans-SOX-L1) 复合物 1、π-烯丙基-Pd(DiMe-SOX-L5) 复合物 2 和 π-烯丙基-Pd(cis-SOX-L3) 复合物 3。对 π-烯丙基-Pd(trans-SOX-L1) 复合物 1 和 π-烯丙基-Pd(DiMe-SOX-L5) 复合物 2 的研究表明，将功能化位点（烯丙基末端）定位在苯基或噁唑啉的二甲基基团附近会阻碍磷酸根的配位。
π-烯丙基-Pd(SOX)复合物3和4的静电势图揭示了正电荷（蓝色）在顺式SOX复合物3和4的立体开放象限III中的定位，这些复合物紧邻π-烯丙基末端的反应性。顺式SOX配体将阴离子定位在象限III的正电荷集中区域附近，而反式SOX配体复合物则显示阴离子与象限I和II的接触。将Pd(OAc)
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(cis-SOX-L3)作为催化剂进行评估，可提供烯丙基醚1，且产率有所提高。在芳基主链和噁唑啉L4上引入供电子基团，通过在这些区域引入负电荷，进一步阻碍了阴离子在远程象限I和II中的定位，并使产率从22%大幅提高到64%。对于线性烃癸烯也观察到了类似的趋势，其中反式SOX-L1提供了适中的产率和无位点选择性，而顺式SOX-L4则以61%的产率和改进的2.4:1 L:B选择性提供了醚产物。已证明磷酸可通过电离π-烯丙基-Pd(SOX)(OAc)亲电试剂来增加Pd(OAc)
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(SOX)烯丙基C-H官能化的反应性。
此外，作者进一步探索了磷氧酸的电子和立体修饰，以使其既不太配位，又是更好的氢键受体（HBA）。改用酸性更强、体积更大的磷酸会增加其对π-烯丙基-Pd中间体的库仑活化能力以及作为醇的HBA的能力，从而增加其电负性。虽然二丁基磷酸（DBP）使产率略有增加，但用空间位阻更大的2-乙基己基基团取代丁基基团则提高了反应性。使用DEHPA评估trans-SOX-L1或DiMe-SOX-L2并未在产率或选择性方面带来实质性改善。三氟乙酸（TFA）是一种强酸，但氢键受体能力差，在不需要氢键来增加醇的接近度的情况下，可有效促进分子内醚化反应。与磷酸作为HBA增加醇的有效浓度的重要作用一致，使用TFA时，无论是cis-SOX-L4还是trans-SOX-L1催化剂，醚1的产率均较小。在从DEHPA到TFA的转变中，cis-SOX-L4的位点选择性降低更为显著（从43:1降至19:1），而trans-SOX-L1的降低则较小（从15:1降至11:1）。在优化的反应条件下，使用cis-SOX-L4时，省略酸添加剂则无反应性。最佳催化剂Pd(OAc)
2
(cis-SOX-L4)允许将负载量降低至5 mol%，且产率和选择性均不会降低。
图1. 反应的发展
【适用性】
作者进一步评估了这种烯丙基C-H醚化交叉偶联反应在一系列一级、二级和三级醇中的通用性。缺电子型、电子中性和富电子型苄基一级醇均可提供制备级产率的烯丙基醚，这表明脂肪醇的亲核性发生微小变化不会影响其反应性。带有亲电基团和潜在亲核基团（硼酸酯、吲哚）的苄基醇都是有效的亲核试剂，可生成烯丙基醚产物。将手性烯丙基化合物转化为立体化学定义的苄基保护的E-烯丙基醇，为聚醇前体提供了一条简化的合成路线。单保护1,2和1,3氨基醇和二醇与广泛的烯烃范围发生醚化反应。单硅烷化乙二醇与带有差异化1,2-二醇的手性烯烃以及抗精神病药物阿立哌唑中发现的O-烷基化羟基二氢喹诺酮片段偶联，以制备级产率生成目标产物。在酸性、氧化性C-H醚化条件下，初级烷基卤化物在醇亲核试剂和烯烃亲电试剂中无反应。值得注意的是，即使在醚化过程中极易发生取代和消除途径的初级烷基溴化物在这些条件下也能很好地耐受。
引入此类关键中间体能够快速合成药物及其衍生物。使用溴丙醇的烯丙基C-H醚化以59%的产率生成产物，该产物可容易地转化为抗发作性睡眠药物匹多莫德或与其他亲核试剂进一步多样化反应。据报道，在还原醚化条件下作为亲电试剂的带有芳基醛的烯烃可以与卤代脂肪醇亲核试剂偶联，以生成双功能构建块。值得注意的是，在这些非碱性条件下，酚可以以未受保护的形式存在，而在传统的醚化和烯丙基取代反应中，酚优先与脂肪醇反应。烯丙基C-H醚化显示出对普遍存在的末端烯烃的烯丙基C-H键的显着位点选择性。双取代的E-和Z-烯烃、三取代烯烃和苯乙烯基内部烯烃可以作为醇亲核试剂与末端烯烃进行选择性偶联，以生成烯丙基醚。烯丙醇在酸性条件下经Ir和Pd催化的烯丙基取代反应中用作亲电试剂，在这些烯丙基C-H醚化条件下则作为亲核试剂。值得注意的是，肉豆蔻醇的烯丙醇可以与1,7-二烯偶联，以有用的产率生成三烯。在同一二环单萜核内的烯丙醇、同烯丙醇和饱和醇之间没有发现显着的反应性差异，这表明该反应受脂肪醇电子效应的影响不大。
无论是经典方法还是现代方法中，醚形成都很少有新戊基取代，这是由于四级中心的位阻使得亲核取代反应缓慢，并促进了消除副产物的生成。3-苯基丙醇和2,2-二甲基化类似物在烯丙基醚化反应中以相当的反应性进行。具有β-四级中心的一级（1°）醇，如甲基环己醇和金刚烷甲醇，是未活化烯烃和带有广谱抗生素替加环素片段的烯烃的烯丙基C-H醚化反应中的有效亲核试剂。此类醇与带有同烯丙基四级中心和四取代中心的末端烯烃之间的交叉偶联醚化反应可生成高度拥挤的烯丙基醚。具有β-三级取代的一级醇丰富且通常带有立体中心，如萘普生衍生物中发现的立体中心，以制备级产率生成烯丙基醚。与高度酸性或碱性醚化反应相比，不稳定的α-甲基羰基立体中心得以保留，并生成手性产物。该方法的高官能团兼容性得到了进一步证实，具有β-氮和氧立体中心的醇（如N-Boc胺、未保护的γ-内酰胺、Garner醛衍生物和三醇衍生物）以制备级产率生成手性醚。对杂环范围多样性的评估表明，醇和烯烃偶联配体均耐受美国食品和药物管理局批准的药物中的许多顶级氮和氧杂环：恶唑烷酮、恶烷、氮杂环丁烷、吡喃、哌啶、吗啉、哌嗪、吡咯烷、吲哚和β-内酰胺。
由仲醇（2°）衍生的醚的位阻较大，使其成为具有挑战性的目标。无环苄基仲醇对其电子芳基取代基的耐受性与伯醇（1°）相同，并且在一个取代基中可耐受大量的空间位阻。手性仲醇作为苄醇、β-酮酯、1,2-氨基醇和1,2-二醇的构建块，进行高对映选择性的交叉偶联醚化，生成手性产物。天然产物中普遍存在的环状仲醇可以在制备产率下进行氧化醚化。环己烯醇和吡咯烷醇、哌啶醇和氧杂环丁醇是有效的亲核试剂。使用四氢吡喃醇作为亲核试剂为糖的关键核心结构提供了衍生化的机会。阴离子定位策略引导催化剂的无阻碍象限进行官能化，并在此醚化反应中对空间位阻表现出显著的耐受性。此外，带有相邻甲基、N-Boc保护的胺和异丙基的trans-1,2-环己醇以制备产率与未活化的烯烃进行交叉偶联。空间拥挤的[3.2.1]桥联二环生物碱降麻黄碱和二环萜烯醇（-）-龙脑及其异构体（+）-芳樟醇，它们带有被四级中心包围的仲醇，均为氧化醚化的有效亲核试剂。叔醚（3°）通常是通过能够与稳定正电荷的高度取代的电正性试剂与取代较少的亲核试剂的偶联形成的，而使用空间位阻较大的叔醇则较为罕见。
