造血干细胞(HSCs)采用一种非常独特的代谢模式来维持自身，而其代谢适应的频谱仍然不完全清楚。
2024年8月23日，陆军军医大学王军平、
王崧、
杜长虹共同通讯在
Cell Stem Cell
（IF=20）
在线发表题为
“
Mitochondrial serine catabolism safeguards maintenance of the hematopoietic stem cell pool in homeostasis and injury
”
的研究论文，
该研究
表明
线粒体丝氨酸分解代谢保障造血干细胞库在稳态和损伤中的维持。
在这里，研究人员揭示了造血干细胞中独特且异质性的丝氨酸代谢，并将小鼠造血干细胞鉴定为丝氨酸营养不良，其维持依赖于外源性丝氨酸和随后由羟甲基转移酶2 (SHMT2)-亚甲基-四氢叶酸脱氢酶2 (MTHFD2)轴驱动的线粒体丝氨酸分解代谢。
线粒体丝氨酸分解代谢主要为NAD(P)H的生成提供养分，以维持氧化还原平衡，从而降低hHSCs的铁死亡易感性。
膳食丝氨酸缺乏，或遗传或药理学抑制SHMT2-MTHFD2轴，增加HSC的铁死亡易感性，导致HSC池的维持受损。此外，外源性丝氨酸通过促进线粒体丝氨酸分解代谢来减轻铁死亡，从而保护造血干细胞免受辐射诱导的骨髓抑制损伤。
这些发现重新构建了丝氨酸从非必需氨基酸到维持HSC池必需生态位代谢物的规范观点。
造血干细胞(HSCs)是有层次组织的造血系统的掌舵者，确保所有血细胞谱系的终身生产HSC池是由内在因素和外在因素紧密维持的。其中，造血干细胞所处的低氧生态位和造血干细胞的低氧适应是众所周知的主导因素。氧是线粒体电子传递链的末端电子受体，在缺氧条件下，电子会从氧中泄漏出来，形成活性氧(ROSs)。
因此，缺氧实际上在线粒体中产生氧化还原应激，使造血干细胞容易受到氧化攻击，并使造血干细胞面临死亡的风险。
丝氨酸被认为是不必要的，因为大多数成年细胞能够通过新生生物合成来制造丝氨酸丝氨酸除了为蛋白质合成提供原料外，在细胞生物学中还发挥着许多重要的功能。特别是，丝氨酸作为一碳(1C)单位的供体，通过丝氨酸分解代谢为新的核苷酸生物合成提供燃料，以满足增殖的需要。
因此，丝氨酸分解代谢在肿瘤学领域获得了越来越多的兴趣，而其在健康成人细胞中的病理生理功能却很少受到关注。
机理模式图（图源自
Cell Stem Cell
）
丝氨酸分解代谢发生在细胞质和线粒体中，所涉及的一组酶构成1C循环。目前，人们正在开发各种抑制丝氨酸分解代谢的策略来治疗癌症。遗憾的是，长期应用这些策略总是导致造血毒性，特别是免疫缺陷，暗示造血可能高度依赖丝氨酸分解代谢。
然而，丝氨酸代谢的概况
包括造血干细胞在内的成人造血细胞及其病理生理作用仍不明确。
在该研究中，研究人员揭示了HSC独特的丝氨酸代谢特征，以及之前未被认识到的外源丝氨酸和线粒体丝氨酸分解代谢在HSC池维持中。
该研究结果不仅大大扩展了对铁死亡和干细胞维持的代谢调节的理解，而且对造血疾病和癌症也具有广泛的意义。
参考消息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(24)00285-6#%20
