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在全世界，肝癌是第二大癌症致死率，但是仅有有限的治疗选择来控制这种疾病。为了更多地了解这种癌症的遗传原因和鉴定肝细胞癌（HCC）的潜在新的治疗靶标，美国贝勒医学院人类基因组测序中心教授David Wheeler和美国梅约诊所医学教授Lewis Roberts领导的一个研究团队分析了来自全世界的363种肝癌病例中的基因组突变、DNA甲基化的表观遗传变化、RNA表达和蛋白表达。相关研究结果发表在2017年6月15日的Cell期刊上，论文标题为“Comprehensive and Integrative Genomic Characterization of Hepatocellular Carcinoma”。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.05.046
作为大规模的癌症基因组图谱（TCGA）计划的一部分，这项研究代表着首个针对HCC的大规模的多平台分析，并且是针对这种肿瘤的多个方面进行开展的。Wheeler说，“在过去，存在肝癌的大规模队列研究，但是它们主要仅限于这种肿瘤的一个方面，即基因组突变。通过研究这种肿瘤的众多分子特征，我们在分子水平上更加深入地认识了肝癌细胞的运作。”
这个研究团队揭示了许多有趣的关联性，包括发现Shh通路（sonic hedgehog pathway）的一种重大的作用。当同时发生p53突变、DNA甲基化和病毒整合时，这种通路遭受异常激活。这种Shh通路在这项研究分析的将近一半的肝癌样品中受到激活，不过在此之前，人们并没有充分理解它在肝癌中的作用。
在肝脏的很多关键性功能中，肝细胞耗费大量能量用于产生白蛋白和尿素。认识到这些肝癌细胞如何关闭这些功能来促进肿瘤生长和细胞分裂是吸引人的。
论文共同作者、贝勒医学院分子与细胞生物学助理教授Karl-Dimiter Bissig说，“有趣的是，我们发现一种被称作氨甲酰磷酸合酶（carbamyl phosphate synthase）的尿素循环酶通过高度甲基化下调表达，而细胞质的氨甲酰磷酸合酶II上调表达。这可能通过肝癌的合成代谢需求加以解释，即对谷氨酰胺通路进行重编程，有助于嘧啶产生，从而潜在地促进DNA复制，这对肝癌细胞是有利的。”
论文共同作者、贝勒医学院分子与细胞生物学教授David Moore博士说，“白蛋白和载脂蛋白B是肝癌中发生突变的基因列表的意想不到的成员。尽管这两者并没有与癌症存在任何明显的关联性，但是它们在肝脏分泌到血液里的产物列表中名列前茅。对肝癌细胞而言，这种分泌产物显著缺乏生长所需的原材料：氨基酸和脂质。我们提出这两种基因发生的突变通过阻止这种代价高昂的损失让这些癌细胞具有生长优势。”
与临床数据结合在一起的多种数据平台允许这些研究人员将这些分子发现与这种肿瘤的临床性质相关联在一起，导致他们对它的分子和基因发挥的作用产生新的认识，从而有助设计出新的疗法和鉴定出有潜力影响HCC临床管理和存活的预后意义。
原始出处：1.Adrian Ally, Miruna Balasundaram, Rebecca Carlsen et al. Comprehensive and Integrative Genomic Characterization of Hepatocellular Carcinoma. Cell, 15 June 2017, 169(7):1327-1341, doi:10.1016/j.cell.2017.05.046
2.Genomic analysis of liver cancer reveals unexpected genetic players
