探索细胞的力学世界:生物力学感受器与细胞响应

生物力学分类及体外模拟重构方法

• 生物力学信号分类 ：

• 流体剪切力：血液等生物流体流经细胞表面产生的摩擦力，影响血管内皮细胞等多种细胞类型。

• 挤压力：细胞外基质的纤维网络排列、密度、弹性模量等特性以及细胞间相互作用对细胞施加的应力，有助于维持组织结构稳定性和协调细胞生理活动。

• 拉伸力：在生理活动中，细胞外基质或周围组织发生形变对细胞产生的拉伸作用，可激活细胞内的机械敏感通路。

• 基质软硬度：细胞外基质的硬度是细胞感知外界环境并做出响应的重要线索，影响细胞的形态、迁移能力、极化状态以及分化方向。

• 体外模拟重构方法 ：

• 传统方法：通过调控凝胶的聚合度模拟不同硬度的ECM。

• 新兴技术：原子力显微镜（AFM）测量细胞的弹性模量、硬度等力学参数；光镊技术精确捕获和移动细胞并施加微小力；磁力驱动器操纵磁珠探究机械转导与细胞功能的关系；毛细管抽吸技术提供相对封闭环境研究细胞的生物力学特性；施加流体剪切力和拉伸力的方法；微流控芯片技术实现微米尺度上的精准操控，为生物力学研究提供新的有力支撑。

  

生物力学感受器及力学传导

• 生物力学感受器的分类 ：

  

• 酶介导型感受器 ：

• 磷脂酶cPLA2：在细胞挤压时被激活并定位于细胞核膜内侧，催化代谢生成花生四烯酸，激活细胞皮层的肌球蛋白myosin II，增强细胞收缩性，调控细胞在物理受限微环境中的迁移。

• 共济失调突变基因ATM和ATR：ATM在受到拉伸力学刺激时磷酸化KAP1蛋白，调控染色质折叠状态；ATR激酶能感知并响应细胞所遭受的机械应力刺激，保护核膜完整性。

• 核酸外切酶TREX1：当细胞核膜破裂时，TREX1定位至破裂处，诱导产生慢性的DNA损伤，激活SNAIL转录因子，诱导上皮细胞-间充质细胞转化，增加肿瘤细胞侵袭性。

• LKB1-AMPK激酶：在细胞受到机械张力或流体剪切力时，促进肝激酶B1的活化，触发AMPK的激活，调控细胞内部的能量代谢稳态。

  
  图 2 挤压力感受器及其力学转导机制. 当细胞受到挤压力学刺激时, 位于细胞核膜的力学感受器能够感知并响应, 调控多种生物学过程

• 转录因子响应型感受器 ：

• 转录因子ETV4/5：ETV4在人类胚胎干细胞中感知并响应机械应力信号，调节胚胎干细胞的分化路径；ETV5与脂肪瘤首选伴侣蛋白协同作为细胞外信号的传感器，提高子宫内膜细胞的侵袭能力，促进子宫内膜癌的EMT过程。

• 转录因子KLF2：是一种关键的血流剪切力感受器，在胚胎发育中发挥重要作用，调节响应血管血流的内皮基因的转录，影响内皮形态和功能。

• 离子通道型感受器 ：

• PIEZO1/2：机械门控离子通道，负责介导阳离子的内流过程，参与触觉、痛觉及本体感觉等多种机械感知信号传导机制。

• 瞬时受体电位（TRP）家族蛋白：响应多样化细胞外信号的膜蛋白，包括生化分子、pH变动、温度变化、渗透压差异及力学刺激，调控离子内流并触发一系列特定的细胞内级联反应。

• OSCA/TMEM63通道：迄今最大的机械激活离子通道家族，在真核生物中高度保守，能够感知并响应强烈力学刺激。

• 钾离子通道TRAAK, TREK-1, TREK-2：机械敏感型双孔域钾离子通道，在动作电位的传导、感觉信息的转导以及肌肉收缩等生理过程中扮演重要角色。

• Na+通道DEG/ENaC：在探究流体动力学因素对细胞功能影响的研究中，激活退化素/上皮钠通道ENaC，触发卵母细胞内苯扎氯铵敏感的全细胞钠电流。

• 其他类型的力学感受器 ：

• 内体分选转移复合物ESCRT III：当细胞受到过度的挤压应力导致细胞核膜破裂时，ESCRT III中的关键组件CHMP4B展现出了对细胞核膜损伤及DNA损伤的敏锐感知能力，介导并执行破损核膜的修复过程。

• 染色质结构：力学信号能够直接作用于染色质，激活基因表达，影响染色质的三维结构和相分离聚集物的特性。

总结和展望

• 生物力学感知与力学转导领域的研究现状 ：该领域致力于解析生物体如何感知并响应外界力学刺激，研究焦点之一聚集在细胞膜及细胞器膜上特异性定位的离子通道，这些离子通道通过调节离子的外流或内流，激活下游信号通路的转导过程，诱导细胞产生相应的力学响应行为。

• 细胞核在力学信号感受和传递中的作用 ：细胞核不仅是遗传信息的传递与表达中心，还是力学信号感受和传递的关键枢纽，其结构和功能受到多种力学信号的精细调控。

• 未来研究方向 ：

• 开发高效且精准的研究方法或工具，如基于微流控技术、微纳加工方法的细胞力学刺激系统，以及可塑性生物材料，为细胞力学微环境的研究提供全新的工具。

• 深入探究细胞与力学微环境之间的动态相互作用，筛选在特定力学刺激下定位在细胞核内或核周的信号分子，并鉴定这些分子在力学感知与响应过程中的功能。

• 采用多因素整合的研究方法，将现有的体外重构方法进行有机结合，探究多种力学刺激如何协同调控细胞行为，为再生医学、组织工程以及疾病机制研究提供更深入的理论基础。