JACS：动态区域选择性结晶控制D-A反应实现生物碱Keramaphidin B和Ingenamine的高效全合成

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-06-12 16:43

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最近， 日本庆应义塾大学Takaaki Sato课题组报道了天然产物keramaphidin B和ingenamine的高效全合成（12、13步） 。该全合成研究以DMAP催化Diels-Alder反应为关键反应，并利用动态区域选择性结晶（DRC）去控制Diels-Alder反应选择性，结合两次大环烷基化反应，实现天然产物的最终合成。该工作证实，动态结晶策略可以作为动力学控制和热力学控制的替代策略，去控制反应选择性。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（ J. Am. Chem. Soc . DOI: 10.1021/jacs.4c02338）。

背景介绍和逆合成分析

（Scheme 1, 来源： J. Am. Chem. Soc. ）

随着立体选择性、区域选择性和化学选择性等“选择性控制”新方法的发展，天然产物全合成也取得了显著进展。已发展的选择性控制方法主要分为两类：1）动力学控制，通过在非平衡条件下为理想产物设计一个更稳定过渡态来实现；2）热力学控制，在可逆条件下产生更稳定的产物。然而，随着合成目标结构复杂性的增加，通过这两种方法常常无法得到理想的选择性。虽然实例数量有限，但 动态结晶（dynamic crystallization） 有望成为控制选择性的另一种方法（ Scheme 1 ）。在这种方法中，起始原料A和B可逆转化成产物C和D。如果产物C是相关化合物中最难溶的，那么随着反应的进行，可以选择性析出产物C晶体。这种选择性取决于晶体的溶解度，与过渡态和产物在溶液中的稳定性无关。

1994年，Kobayashi组从冲绳海绵 Amphimedon sp. 中分离出一种新颖的五环生物碱 keramaphidin B（1, Scheme 2A） ，并通过X单晶衍射分析和Mosher衍生物确定其相对构型和绝对构型。随后，Andersen组从海绵 Xestospongia ingens 中分离得出 (+)-keramaphidin B（(+)1） 和 (+)-ingenamine（(+)-2） ，并发现 (+)-keramaphidin B 对P388小鼠白血病细胞和KB人口腔表皮癌细胞具有细胞毒性。Crews组则分离得出 (+)-2 的对映体xestocyclamine A（ (−)-2 ）。生物合成方面，包括 1 和 2 在内的manzamine生物碱，被认为是通过相同的五环中间体生成。此五环中间体可以通过二氢吡啶发生跨环Diels-Alder反应得到。 1 和 2 的复杂分子结构和生物活性吸引了合成化学家的注意力。Baldwin组基于仿生Diels-Alder反应实现(±)- 1 的首次全合成，Fürstner组则完成(+)- 1 和(−) -2 的首次对映选择性全合成。

基于动态结晶选择性控制策略，Takaaki Sato课题组在最近也完成了天然产物(±)-keramaphidin B（1）和(±)-ingenamine（2）的全合成 。 其逆合成分析如Scheme 2B所示 ：3-羟基-2-吡啶酮 3a 和马来酰亚胺 4a 通过动态区域选择性结晶（Dynamic Regioselective Crystallization, DRC）控制的碱催化Diels-Alder反应，转化成关键三环中间体 5a 并构建起 C8a全碳季碳立体中心 ； 5a 经成对官能团化得到二溴化物 6 ， 6 再通过双烷基化反应构建起双大环胺，得到双酰胺化合物 7 ； 7 可以作为通用中间体，转化成天然产物 1 和 2 。

（Scheme 2, 来源： J. Am. Chem. Soc. ）

Keramaphidin B和Ingenamine的全合成

（Scheme 3, 来源： J. Am. Chem. Soc. ）

作者以多取代吡啶 8 和3-溴代吡咯 11 为原料开展全合成研究。如 Scheme 3 所示，多取代吡啶 8 可以经TIPS保护、与有机锌试剂 9 发生Negeshi偶联-硅胶色谱柱选择性脱除TIPS保护基（硅胶上样后保持18小时再洗脱）、Ts保护-脱除TIPS保护基共三步反应得到3-羟基-2-吡啶酮片段 3a 。3-溴代吡咯 11 经卤锂交换-与溴代物 12 加成-TBAF脱除TIPS保护基、PDC氧化共两步反应得到马来酰亚胺片段 4a 。

以片段 3a 和 4a 为基础，接着需 解决关键的碱催化Diels-Alder反应选择性的问题 。如 Table 1 所示，作者以 3b 和 4b 作模板底物开展反应尝试，结果显示：1）反应仅得到endo型产物；2）添加氯化锂能显著加快反应速率并提高反应产率（entry 1 vs entry 2）；3）添加氯化锂会使反应可逆（entries 3/4 vs entries 5/6），因此加氯化锂时反应可能是热力学控制，不加氯化锂时反应可能是动力学控制。基于此条件筛选，结合其它缩醛基团尝试实验，作者认为可以通过 动态区域选择性结晶（DRC）解决反应选择性问题 。如 Scheme 4 所示，片段 3a 和 4a 在筛选出的DMAP催化Diels-Alder反应条件下反应，由于理想产物 5a 在二氯甲烷/苯混合溶剂中溶解性最差，会在反应进行中选择性结晶析出，导致反应平衡向生成 5a 方向进行，从而能以高达77%的产率得到理想产物 5a （X-ray），仅得到痕量次要产物 21a （X-ray）。

为了 脱除5a上的叔醇羟基 ，作者开展了如下3步反应，包括：对甲苯甲酰基保护叔醇羟基和酰亚胺-甲醇选择性脱除酰亚胺上对甲苯磺酰基-1M盐酸脱除乙二醇保护基（步骤f）、Wittig反应得到单一Z型烯烃（步骤g）、NaH脱除酰亚胺质子-SmI ₂ (HMPA) ₄ 还原和脱除Ts保护基（步骤h），得到产物 17 。 17 的酰亚胺再用Ts保护以提高羰基亲电性，然后用硼氢化钠选择性还原，一锅得到半缩醛胺 18 。 18 先加入Wittig反应所需试剂反应，然后加入二碘化钐还原试剂反应脱除Ts保护基，再继续加入1M盐酸反应实现BOM保护基脱除、烯醇甲醚异构化、环化等转化，一锅得到产物 20 。 20 经Apple反应和三氟乙酸消除甲氧基反应，一锅得到所需关环前体 6 。

Baldwin组和Fürstner组已报道文献，分别采用烯烃关环复分解反应和炔烃关环复分解反应实现相关大环胺构建（ Scheme 5A、5B ）。作者计划采用双烷基化反应，来实现大环胺构建。如 Scheme 5C 所示，采用条件A只能得到单烷基化产物 26 ，而采用先在室温下反应4小时实现单烷基化，然后在60℃下加热继续反应的 条件B ，能以46%产率得到理想产物 7 和7%产率得到区域选择性异构体 30 。相比已报道RCM反应构建方法，此双烷基化构建大环胺策略，可以避免烯烃双键的Z/E选择性问题（g步的Wittig反应提前解决了，从而避免后期解决带来的风险和成本）。 7 可以作为通用中间体，分别经DIBAL-H还原得到天然产物(±)- keramaphidin B（1） ，经选择性环氧化和DIBAL-H还原得到天然产物(±)- ingenamine（2） ，从而实现两个天然产物的高效全合成（ Scheme 3 ）。

（Table 1, 来源： J. Am. Chem. Soc. ）

JACS：动态区域选择性结晶控制D-A反应实现生物碱Keramaphidin B和Ingenamine的高效全合成

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