JACS：动态区域选择性结晶控制D-A反应实现生物碱Keramaphidin B和Ingenamine的高效全合成

CBG资讯 · 公众号 · · 2024-06-12 16:43

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最近， 日本庆应义塾大学Takaaki Sato课题组报道了天然产物keramaphidin B和ingenamine的高效全合成（12、13步） 。该全合成研究以DMAP催化Diels-Alder反应为关键反应，并利用动态区域选择性结晶（DRC）去控制Diels-Alder反应选择性，结合两次大环烷基化反应，实现天然产物的最终合成。该工作证实，动态结晶策略可以作为动力学控制和热力学控制的替代策略，去控制反应选择性。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（ J. Am. Chem. Soc . DOI: 10.1021/jacs.4c02338）。

背景介绍和逆合成分析

（Scheme 1, 来源： J. Am. Chem. Soc. ）

随着立体选择性、区域选择性和化学选择性等“选择性控制”新方法的发展，天然产物全合成也取得了显著进展。已发展的选择性控制方法主要分为两类：1）动力学控制，通过在非平衡条件下为理想产物设计一个更稳定过渡态来实现；2）热力学控制，在可逆条件下产生更稳定的产物。然而，随着合成目标结构复杂性的增加，通过这两种方法常常无法得到理想的选择性。虽然实例数量有限，但 动态结晶（dynamic crystallization） 有望成为控制选择性的另一种方法（ Scheme 1 ）。在这种方法中，起始原料A和B可逆转化成产物C和D。如果产物C是相关化合物中最难溶的，那么随着反应的进行，可以选择性析出产物C晶体。这种选择性取决于晶体的溶解度，与过渡态和产物在溶液中的稳定性无关。

1994年，Kobayashi组从冲绳海绵 Amphimedon sp. 中分离出一种新颖的五环生物碱 keramaphidin B（1, Scheme 2A） ，并通过X单晶衍射分析和Mosher衍生物确定其相对构型和绝对构型。随后，Andersen组从海绵 Xestospongia ingens 中分离得出 (+)-keramaphidin B（(+)1） 和 (+)-ingenamine（(+)-2） ，并发现 (+)-keramaphidin B 对P388小鼠白血病细胞和KB人口腔表皮癌细胞具有细胞毒性。Crews组则分离得出 (+)-2 的对映体xestocyclamine A（ (−)-2 ）。生物合成方面，包括 1 和 2 在内的manzamine生物碱，被认为是通过相同的五环中间体生成。此五环中间体可以通过二氢吡啶发生跨环Diels-Alder反应得到。 1 和 2 的复杂分子结构和生物活性吸引了合成化学家的注意力。Baldwin组基于仿生Diels-Alder反应实现(±)- 1 的首次全合成，Fürstner组则完成(+)- 1 和(−) -2 的首次对映选择性全合成。

基于动态结晶选择性控制策略，Takaaki Sato课题组在最近也完成了天然产物(±)-keramaphidin B（1）和(±)-ingenamine（2）的全合成 。 其逆合成分析如Scheme 2B所示 ：3-羟基-2-吡啶酮 3a 和马来酰亚胺 4a 通过动态区域选择性结晶（Dynamic Regioselective Crystallization, DRC）控制的碱催化Diels-Alder反应，转化成关键三环中间体 5a 并构建起 C8a全碳季碳立体中心 ； 5a 经成对官能团化得到二溴化物 6 ， 6 再通过双烷基化反应构建起双大环胺，得到双酰胺化合物 7 ； 7 可以作为通用中间体，转化成天然产物 1 和 2 。

（Scheme 2, 来源： J. Am. Chem. Soc. ）

Keramaphidin B和Ingenamine的全合成

（Scheme 3, 来源： J. Am. Chem. Soc. ）

作者以多取代吡啶 8 和3-溴代吡咯 11 为原料开展全合成研究。如 Scheme 3 所示，多取代吡啶 8 可以经TIPS保护、与有机锌试剂 9 发生Negeshi偶联-硅胶色谱柱选择性脱除TIPS保护基（硅胶上样后保持18小时再洗脱）、Ts保护-脱除TIPS保护基共三步反应得到3-羟基-2-吡啶酮片段 3a 。3-溴代吡咯 11 经卤锂交换-与溴代物 12 加成-TBAF脱除TIPS保护基、PDC氧化共两步反应得到马来酰亚胺片段 4a 。

JACS：动态区域选择性结晶控制D-A反应实现生物碱Keramaphidin B和Ingenamine的高效全合成

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