STTT | 西南交通大学符雷蕾等团队合作发现缓解心肌肥大和纤维化的潜在新策略

iNature · 公众号 · · 2024-05-18 00:00

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Sirtuin 3（SIRT3）是一种保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD ⁺ ）依赖性去乙酰酶，位于线粒体中，可调节氧化应激、分解代谢和ATP产生。最近越来越多的证据表明，SIRT3通过其脱乙酰化修饰在心脏纤维化、心肌纤维化甚至心力衰竭（HF）中发挥关键作用。因此，迫切需要发现SIRT3激活剂并阐明其潜在的HF机制。

2024年5月15日，西南交通大学符雷蕾、深圳大学张瑾及成都中医药大学韩波共同通讯（彭芙为第一作者）在 Signal Transduction and Targeted Therapy 发表题为“ 2-APQC, a small-molecule activator of Sirtuin-3 (SIRT3), alleviates myocardial hypertrophy and fibrosis by regulating mitochondrial homeostasis ”的研究论文，研究 通过基于结构的药物设计策略确定了一种新的SIRT3小分子激活剂（命名为2-APQC）。 2-APQC在体外和体内大鼠模型中被证明可以缓解异丙肾上腺素（ISO）诱导的心脏肥大和心肌纤维化。重要的是，在SIRT3敲除小鼠中，2-APQC不能缓解HF，这表明2-APQC依赖于SIRT3的保护作用。

从机制上讲，2-APQC可抑制哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）-p70核糖体蛋白S6激酶（p70S6K）、c-jun N末端激酶（JNK）和转化生长因子-β（TGF-β）/Smad3通路，以改善ISO诱导的心脏肥大和心肌纤维化。基于RNA-seq分析，研究证明SIRT3-吡咯啉-5-羧酸还原酶1（PYCR1）轴与HF密切相关。通过激活PYCR1,2-APQC可增强线粒体脯氨酸代谢，抑制活性氧（ROS）-p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）通路，从而防止ISO诱导的线粒体氧化损伤。此外，2-APQC激活SIRT3可以促进AMP活化蛋白激酶（AMPK）-Parkin轴抑制ISO诱导的坏死。总之，研究结果表明，2-APQC是一种靶向SIRT3激活剂，通过调节线粒体稳态来缓解心肌肥大和纤维化，这可能为开发未来HF治疗的有前途的候选药物提供新的线索。

心力衰竭（HF）是一种复杂的临床综合征，其特征是心脏结构和功能异常。 众所周知，心肌肥大在病理性心脏重塑的进展中起着重要作用，病理性心脏重塑可表现为异常的心肌纤维化。心衰的病理机制很复杂，有待阐明。事实上，心功能不全往往伴随着线粒体氧化代谢和能量代谢异常。 因此，调节线粒体代谢相关蛋白和酶以改善心脏代谢紊乱是一种很有前途的心衰治疗策略。

值得注意的是，Sirtuin 3（SIRT3）是线粒体中重要的组蛋白脱乙酰酶，高度参与线粒体动力学、ROS 产生和氧化还原稳态。 新兴研究表明，SIRT3可以保护心肌细胞免受肥大，缓解心肌纤维化并改善心力衰竭。此外，作为重要的表观遗传靶点，SIRT3参与线粒体蛋白的翻译后蛋白修饰和去乙酰化，以调节心血管疾病。 SIRT3可以通过叉头盒O3（FOXO3）的去乙酰化来激活锰超氧化物歧化酶2（MnSOD2）和过氧化氢酶来抑制ROS的产生。

由于SIRT3在心脏中的保护作用，激活SIRT3可能是治疗HF的潜在治疗策略。 一系列小分子化合物已被证明可作为SIRT3激活剂或上调HF中SIRT3的表达，以达到潜在的治疗目的。例如，LCZ696通过SIRT3依赖性途径诱导MnSOD2上调，以减少压力负荷 HF 中的心肌氧化应激和细胞凋亡。此外，通过激活SIRT3，Oroxylin A可以通过调节FoxO3A的DNA结合活性来促进SIRT3介导的超氧化物歧化酶2（SOD2）基因的表达，并通过脱乙酰化提高SOD2的活性。 然而，上述这些化合物对SIRT3活化的影响不是选择性的。因此，用于HF治疗的新型靶向SIRT3激活剂仍有待发现。

文章模式图（图源自 Signal Transduction and Targeted Therapy ）

蛋白激酶B（Akt）是一种分子量约为 60 kDa 的丝/苏氨酸蛋白激酶，由 Akt1、Akt2 和 Akt3 组成。 Thr308位点的磷酸化增加了Akt的激酶活性，通过调节各种细胞内蛋白诱导心肌肥大的发生和进展。Akt的下游调控通路之一是mTOR通路。mTOR可诱导p70S6K磷酸化，从而募集真核延伸因子4E并合成蛋白质，调节心肌肥大和心力衰竭。因此，Akt/mTOR/p70S6K信号通路在心肌肥大和心力衰竭的发生中起着重要的调节作用。PYCR1 是一种管家酶，通过催化P5C转化为脯氨酸来参与脯氨酸生物合成的最后一步。它位于线粒体中，线粒体主要参与疾病中谷氨酸向脯氨酸的转化。 此外，SIRT3可以通过在K228位点直接结合和脱乙酰化 PYCR1 来增加酶活性，这意味着SIRT3的激活可能通过抑制 PYCR1 介导的氧化应激来改善心脏病。

在之前的研究中，在NAD ⁺ 结合口袋（Pocket L和Pocket U）附近发现了两个潜在的 SIRT3激活口袋。 在这项研究中，靶向Pocket L，发现了一种有效的SIRT3激活剂2-APQC，它与SIRT3结合并激活。这种激活影响关键的信号通路，在体外和体内模型中有效降低 ISO 诱导的心肌肥大和纤维化大鼠心力衰竭，并证实了2-APQC在SIRT3敲除小鼠中的靶向性。根据RNA-Seq 分析，证实2-APQC可以通过激活 SIRT3-PYCR1 轴来抑制线粒体氧化应激，并通过激活AMPK-Parkin信号来抑制 ISO 诱导的坏死来改善心脏功能，从而保护心脏细胞免受ISO诱导的损伤。综上所述，这些结果表明，2-APQC是一种新型靶向小分子SIRT3激活剂，通过调节线粒体稳态来缓解心肌肥大和纤维化，这将为未来发现潜在的HF治疗候选药物提供新的线索。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41392-024-01816-1

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