结缔组织增生性黑素瘤（desmoplastic melanomas，DM）是一种罕见的黑色素瘤亚型，常见于阳光照射的部位，如头部和颈部，通常见于老年患者，由于该亚型的黑色素瘤通常对化疗药物耐药，并且缺乏在其他类型黑色素瘤中可检测到的有用靶向突变，因此治疗非常困难。此前，科学家们认为，肿瘤周边的结缔组织结构会降低免疫细胞浸润到肿瘤组织的能力，从而限制免疫激活类药物的活性，但事实上临床上观察到一些治疗效果很好的例子。Moffitt癌症中心的研究人员大胆推测结缔组织增生性黑色素瘤对免疫治疗的响应可能会比以前预计的要好，为此，开展了迄今为止最大的一项结缔组织增生性黑色素瘤患者的免疫治疗研究，
结果发现，结缔组织增生性黑色素瘤患者对抗PD-1 / PD-L1治疗（免疫激活类药物）的反应出奇的好，有效率甚至达到了70%，有效率媲美联合治疗，而不会有那么大的副作用。
图1c接受抗PD-1或PD-L1治疗的DM患者治疗响应（56人，另外4人缺乏数据）
图2 DM患者队列的生存曲线数据
研究者分析了60位晚期/转移性结缔组织增生性黑素瘤患者，这些患者以前曾使用靶向PD-1/PD-L1 的药物进行治疗。他们发现42例患者对治疗有明显反应（响应率70%），其中约有一半患者完全缓解（肿瘤完全消失），其余患者部分缓解，肿瘤大小也有明显减少，百分之七十四的患者在开始治疗后仍然活着两年以上。
这个70％的响应率是迄今报道的抗PD-1 / PD-L1治疗的最高水平之一，远远高于在其他黑素瘤亚型患者中观察到的约35％到40％的响应率。
为进一步探寻结缔组织增生性黑素瘤对免疫治疗高响应率的原因，Mottiff研究所联合UCLA在内的多个国际癌症研究中心共同努力，他们首先证实了结缔组织增生性黑素瘤具有高水平的DNA突变（即肿瘤突变负荷TMB），NF-1突变是发现的最常见的驱动基因突变事件。此外，他们还证明了，该亚型肿瘤中早已存在能触发抗癌细胞反应的免疫细胞和蛋白。对比结缔组织增生性和非结缔组织增生性黑色素瘤患者的组织活检，前者的肿瘤和肿瘤侵入边缘中有更多的PD-L1表达阳性的细胞，同时，结缔组织增生性黑色素瘤患者组织中也包含有更多的CD8 T细胞。
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图3 DM患者中突变负荷和NF-1突变情况
图4 DM和非DM患者肿瘤中CD8 T 细胞密度和PD-L1表达水平
研究者表示，面对黑色素瘤响应率不高的问题，医生通常会考虑用两种免疫治疗药物联合使用来提高药物响应率和延长患者生存期，然而，相比单独使用抗PD-1治疗，联合治疗会导致更高的严重副作用的发生率。
这一新研究表明，单独使用抗PD-1治疗可能足以用于结缔组织增生性黑色素瘤的治疗。
参考：
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https://medicalxpress.com/news/2018-01-rare-melanoma-highly-responsive-immunotherapy.html
High response rate to PD-1 blockade in desmoplastic melanomas, Nature (2018). DOI: 10.1038/nature25187
