守护母亲「骨」健康｜双膦酸盐对抗骨质疏松的 30 年（附超详细用药表格）

丁香园内分泌时间 · 公众号 · · 2024-05-11 19:01

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随着我国人口老龄化加剧，骨质疏松症患病率快速攀升，已成为重要的公共健康问题。全国骨质疏松症流行病学调查显示：50 岁以上人群骨质疏松症患病率为 19.2%，其中女性更是高达 32.1% ^[1] 。

双膦酸盐类作为指南推荐的主要抗骨质疏松症药物，具有显著的抑制破骨细胞功能和抗骨吸收的作用，在近 30 年的临床应用中取得了良好的效果，但其研发过程甚至可以追溯到上个世纪 60 年代。母亲节来临之际，在这个充满感恩的日子里，我们来一起回顾一下双膦酸盐类药物的发展历史，希望能让大家更好地了解这类在女性健康和骨质疏松防治方面做出杰出贡献的药物。

图 1. 双膦酸盐的发展历史 ^[2]

基础研究阶段（1977 年之前） ^[2-5] ：

19 世纪后期，第一个双膦酸盐 1-羟基-1,1-亚乙基二膦酸二钠合成成功；

20 世纪 60 年代，双膦酸盐被用于牙面的潜在清洁助洁剂，研究发现双膦酸盐是极其有效的钙离子螯合剂，可以在骨骼、牙齿表面形成保护层，并且不容易被水解。同期研究发现焦磷酸盐可以抑制组织钙化和骨吸收，但由于其不稳定性并未得到推广；

1966 年，研究者发现，以 P-C-P 基团取代焦磷酸盐结构中的 P-O-P 基团，可以改变焦磷酸盐的理化性质，有效抵制体内水解酶的生物降解作用，这也是双膦酸盐能够稳定发挥抗骨质疏松作用的基础。

图 2. 双膦酸盐的细胞和生化作用机制 ^[5]

1968 年，首次将双膦酸盐用于一名患有进行性骨化性肌炎（MOP）的婴儿的临床治疗，并取得了良好的效果；

1969 年，Science 和 Lancet 先后发表了双膦酸盐的生理性质研究和临床应用研究成果，随后更多双膦酸盐的适应症被陆续证实，包括 Paget 骨病、全髋关节置换或脊髓损伤引起的异位骨化和恶性肿瘤引起的高钙血症等。

第一代双膦酸盐（1977 年-1989 年） ^[2-4] ：

1977 年，第一代双膦酸盐药物 依替膦酸钠 上市。研究发现，依替膦酸的间歇周期疗法可增加脊柱骨量并减少绝经后妇女椎骨骨折的发生率。但其长期服用可能导致骨矿化障碍等并发症，因此并未获批骨质疏松的治疗。

1986 年 氯屈膦酸钠 上市，其抗骨质吸收作用强度是依替膦酸钠的 10 倍，而抑制骨矿化作用明显降低。

第二代双膦酸盐（1989 年-1996 年） ^[2,3] ：

1987 年第二代双膦酸盐 帕米膦酸钠 上市，以侧链的含氮结构作为其主要特征，这样的结构增加了药物活性，比依替膦酸钠抗骨质吸收作用强 100 倍。

1995 年，最强第二代双膦酸盐 阿仑膦酸钠 上市，其抗骨吸收能力是依替膦酸的 1000 倍，也是首个获得 FDA 批准的用于成人骨质疏松的治疗的双膦酸盐类药物。

第三代双膦酸盐（1996 年至今） ^[2,3,4,6] ：

1996 年，第三代双膦酸盐 伊班膦酸钠 上市，以其侧链的杂环结构作为主要特征，其抗骨质吸收能力更强，是阿仑膦酸钠的 10 倍；

1998 年之后，更多第三代双膦酸盐陆续上市，包括 利塞膦酸钠 、 唑来膦酸 和 米诺膦酸 ，其中 米诺膦酸 是目前抗骨质吸收能力最强的第三代口服双膦酸盐（表 1）。

表 1. 双膦酸盐体内抗骨吸收能力和体外 FPP 合成酶的抑制能力 ^[6]

注：FPP：法尼二膦酸合成酶；N.D：未确定；LED：抑制鼠体内骨重吸收的最低有效剂量；IC50：J774 细胞或 rhFPP 活性被抑制一半时 BP 浓度值

图 3. 三代双膦酸盐的结构对比 ^[2]

2007 年开始，以唑来膦酸为首的进口第三代双膦酸盐药物和国产双膦酸盐药物在国内相继上市，国内骨质疏松患者迎来新的治疗方式；

2020 年 12 月，国产米诺膦酸片获批，用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症，这也是目前国内唯一一个获批的米诺膦酸药物。

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