基于生物正交反应的光敏剂-前药共激活策略增强肿瘤化疗-光动力-免疫协同治疗

Schematic illustration of application of interactive bioorthogonal activation of tetrazine AIE photosensitizers and prodrugs for synergistic tumor chemo-photodynamic-immunotherapy.

光动力治疗和化疗的协同应用对于肿瘤的高效治疗具有重要意义。然而，化疗药物存在毒副作用大、易引起耐药性等问题，而光动力治疗具有选择性差、易造成非特异性光损伤等缺陷。针对此问题，我们发展了一种基于生物正交反应的光敏剂-前药共激活策略，可增强对肿瘤的化疗-光动力-免疫协同治疗效果，同时具有高安全性。我们首先通过分子工程手段设计合成了一系列四嗪修饰的生物正交激活型聚集诱导发光光敏剂，处于荧光和光敏活性的“关闭”状态；当其与环张力炔基BCN或环张力烯基TCO反应后被激活，表现出荧光增强特征和优异的活性氧生成能力。在此基础上，将四嗪光敏剂与阿霉素的生物正交前药DOX-TCO联用，二者在肿瘤原 位发生生物正交反应，在激活光敏剂的同时通过生物正交断键反应实现阿霉素活性形式的释放，光照下同时发挥光动力治疗和化疗作用。此外，二者联用可引起系统性的抗肿瘤免疫反应，诱导免疫原性细胞死亡，实现化疗-光动力-免疫协同治疗。这一策略有效抑制了小鼠乳腺癌模型的近端肿瘤和远端肿瘤的生长，并成功阻止了肿瘤肺转移的发生，同时显著提高了治疗安全性，为肿瘤这一重大疾病的安全、高效、精准治疗提供了重要手段。论文第一作者为中国医学科学院药物研究所博士生滕雨、中国医学科学院放射医学研究所博士生王佃余和天津中医药大学硕士生杨子钰。中国医学科学院药物研究所田育林副研究员、中国医学科学院放射医学研究所刘鉴峰研究员、杨丽军副研究员和天津中医药大学冯心池副教授为该文章的共同通讯作者。

天津中医药大学冯心池副教授 ： 博士生导师，天津市131创新型人才培养工程人选，主要从事中药药效物质基础研究相关工作。主持国家自然科学基金项目3项；参与国家重大新药创制项目、重点研发计划等国家及省部级课题10余项。以第一作者或通讯作者发表SCI收录论文20余篇。兼任世界中医药学会联合会中药化学专业委员会委员，中国药理学会药物代谢专业委员会青年委员会委员。

中国医学科学院放射医学研究所刘鉴峰研究员 ： 博士生导师，国家杰出青年基金、享受国务院特殊津贴人员、获天津市有突出贡献专家等荣誉称号。现任中国医学科学院放射医学研究所副所长，中国医学科学院创新药物放射性药代重点实验室主任，天津市创新人才推进计划重点领域创新团队“纳米医用材料研发创新团队”负责人。在Sci Adv、Adv Mater、Angew Chem Int Ed、J Am Chem Soc、Adv Funct Mater、ACS Nano、Biomaterials等国际权威期刊上发表SCI论文150余篇，以第一完成人获天津市科技进步二等奖2项，获得授权专利10余项。

中国医学科学院放射医学研究所杨丽军副研究员 ： 硕士生导师，主持国家自然科学基金面上项目、青年项目和天津市自然科学基金重点项目等科研项目6项；在Adv Mater、Adv Funct Mater、Biomaterials、Mater Horiz、J Control Release等国际权威期刊上发表SCI论文30余篇；获得授权发明专利10余项；在中华医学会放射医学与防护学分会、天津市生物医学工程学会精准医学技术专业委员会等多个学术社团兼任委员/青年委员。

中国医学科学院药物研究所田育林副研究员 ： 硕士生导师，北京市科技新星，从事药物化学与化学生物学研究，近年来以第一作者或通讯作者身份在J. Am. Chem. Soc., Biomaterials, Org. Lett., Chin. Chem. Lett.等国际权威期刊发表SCI论文30多篇，获得授权专利9项，主持国家自然科学基金、北京市科技新星计划等多个项目。