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在埃博拉病毒袭击西非之前，当地人已在监视着一种致命性的病原体：拉沙病毒（Lassa virus）。每年有上千人死于拉沙病毒感染，并且这种病毒有潜力导致更大的流行病，因此人们努力开发疫苗来阻止它。
拉沙病毒糖蛋白三聚体分子结构为开发必需的疫苗提供蓝图，相关图片来自Christina Corbaci/TSRI。
如今，在一项新的研究中，美国斯克里普斯研究所（TSRI）的Erica Ollmann Saphire教授和研究员Kathryn Hastie领导的一个研究团队解析出拉沙病毒用来入侵人细胞的病毒表面糖蛋白的结构。对致命性的沙状病毒科（arenavirus family）的任何一个成员（如拉沙病毒）而言，这项研究是首次揭示出这种病毒表面糖蛋白的一个关键部分。重要的是，这种新的结构为开发拉沙病毒疫苗提供一种蓝图。
在此之前从未解析出沙状病毒糖蛋白结构
在生物学上，解析出一种生物分子的结构意味着确定它的三维形状。Hastie计划利用X射线衍射晶体分析法解析出拉沙病毒表面糖蛋白的结构。为此，Hastie希望绘制出拉沙病毒表面上抗体发动攻击所需的靶标的图谱，这是开发疫苗的关键一步。
X射线衍射晶体分析法依赖于形成稳定的蛋白，但是拉沙病毒糖蛋白容易发生降解。
问题在于糖蛋白是由较小的亚基组成的。其他的病毒具有“像订书钉那样”将这些亚基结合在一起的键。沙状病毒没有这样的“订书钉”，相反这些亚基彼此之间仅是相互漂移开。
另一个挑战是在实验室中重建这种病毒生命周期的一部分，即拉沙病毒糖蛋白被分为两个亚基的阶段。Hastie说，“我们必须知道如何高效地将这些亚基分开，以及在何处放置订书钉确保这些亚基保持在一起。”
来自美国杜兰大学的合作人员给TSRI研究人员提供了来自由拉沙病毒感染导致的拉沙热（Lassa fever）存活者的抗体。这些抗体能够让这种病毒失活，并且经发现能够给模式动物提供长期的保护。这些抗体正是研究人员希望在未来利用拉沙病毒疫苗触发人体产生的抗体类型。
正如埃博拉病毒那样，拉沙热起初出现类似流感的症状，能够导致令人衰弱的呕吐、神经问题，甚至眼睛、牙龈和鼻子出血。这种疾病的致死率为50%～70%，对怀孕女性而言，这一数字高达90%。
Ollmann Saphire说，“研究拉沙病毒是至关重要的。每年几十万人感染上这种病毒，美国和欧洲最为频繁遇到的是这种病毒性出血热。”
成功解析出拉沙病毒糖蛋白结构
在Hastie观察到有前景的结果之前，她也花费了数年多的时间，但是她的坚持得到了回报。通过构建拉沙病毒表面糖蛋白分子的重要部分的突变体，她设计出不会降解的拉沙病毒表面糖蛋白版本。她随后利用这种模式糖蛋白发现病人样品中的抗体，这些抗体能够结合这种糖蛋白来中和这种病毒。
最后，她解析出结合到来自一名拉沙热存活者体内的中和抗体上的这种拉沙病毒糖蛋白的结构。
她解析出的这种结构表明这种糖蛋白具有两个部分。她将这种糖蛋白的结构比作为冰激凌蛋卷和一勺冰淇淋。一种被称作GP2的亚基形成这种冰激凌蛋卷，而GP1亚基位于这种冰激凌蛋卷的顶端。当遭遇到宿主细胞时，这两种亚基协同发挥作用。GP1结合到一种宿主细胞受体上，GP2开启融合过程从而侵入到这种细胞中。
这种新的结构也展示了从GP1侧面延伸出来的一种较长的结构，就像是一滴融化的冰淇淋沿着冰激凌蛋卷往下流。这个“滴冰淇淋”在这两个亚基的前融合状态下让它们保持在一起。
通过更进一步地开展研究，Hastie发现三个GP1-GP2对像一个三脚架那样集合在一起。这种排列似乎对拉沙病毒是独特的。流感病毒和HIV等其他病毒在这个位点上也具有蛋白三聚体，但是他们的亚基聚集在一起形成一种杆状结构，而不是一种三脚架结构。
在开展这项研究10年后，Hastie说，“准确地观察到拉沙病毒如何不同于其他的病毒真是太好了。最终解析出这种结构是一种极大的解脱。”
这种三脚架结构为疫苗开发一种新的途径。这些研究人员发现在拉沙热患者中90%的有效抗体靶向三个GP亚基聚集在一起的位点。这些抗体将这些亚基结合在一起，阻止这种病毒入侵宿主细胞。
未来的疫苗如果能够促发人体产生靶向相同位点的抗体，那么它将有可能具有最大的成功机会。
有助在未来开发拉沙病毒疫苗
下一步将是测试疫苗是否会触发免疫系统产生靶向拉沙病毒糖蛋白的抗体。
Ollmann Saphire说，“学术界对开发拉沙病毒疫苗相当感兴趣，而且我们认为我们有最好的模板来实现这一点。”
她补充道，利用Hastie开发的解析沙状病毒结构的技术，科学家们如今能够更加密切地研究其他的出血热病毒。在全世界，这些出血热病毒导致死亡、神经疾病，甚至出生缺陷。
原始出处：Kathryn M. Hastie, Michelle A. Zandonatti, Lara M. Kleinfelter et al. Structural basis for antibody-mediated neutralization of Lassa virus. Science, 02 Jun 2017, 356(6341):923-928, doi:10.1126/science.aam7260
