胆汁酸由肠道微生物代谢，并参与脂肪吸收。与胃肠道癌症中的致癌作用相反，胆汁酸据报道可以抑制乳腺癌中的癌细胞增殖，而乳腺癌组织的微生物组也可能影响癌症增殖。
为此，本文的作者探索了胆汁酸代谢是否同乳腺癌中的微生物和乳腺癌患者的生存相关。
生存分析发现高胆汁酸代谢水平的乳腺癌患者生存预后更好；
相关性分析发现胆汁酸代谢水平越低，癌细胞增殖能力越强；
免疫微环境分析提示不同胆汁酸代谢水平组之间免疫细胞成分存在较大差异；
16S RNA测序数据提示高、低胆汁酸代谢乳腺癌肿瘤微环境之间的微生物丰度存在差异。
作者通过对胆汁酸代谢基因集进行GSVA分析来评估胆汁酸代谢水平，并将患者分为高组和低组，结果表明具有高胆汁酸代谢的乳腺癌患者的生存预后更好。
进一步的作者通过GSEA发现胆汁酸代谢以及脂肪酸代谢和外源代谢基因集在所有队列中的高胆汁酸代谢组中一致富集（图1）。
图1：以胆汁酸代谢评分分组的生存分析和富集分析
有文献报道胆汁可以抑制乳腺癌细胞系的增殖，因此作者探索了其中与增殖相关的基因。研究发现胆汁酸代谢均与MKI67基因表达呈负相关。此外，在细胞增殖相关基因集中，G2M检查点基因集在所有三个队列中富集，Myc Target v2和有丝分裂纺锤体基因集在两个队列的低胆汁酸代谢组中富集（图2）。
发现与增殖有相关性后，作者进一步探索了其与免疫的关联。
在TCGA队列中，低胆汁酸代谢组的癌症免疫原性成分显著增加，包括SNV和Indel新抗原，同时IFN-γ反应、肿瘤浸润淋巴细胞以及巨噬细胞和淋巴细胞浸润评分也显著增加。有意思的是，低胆汁酸代谢肿瘤有显著的M1巨噬细胞浸润，而高胆汁酸代谢肿瘤有更多的M2巨噬细胞浸润（图3）。
图3：以胆汁酸代谢评分为基础的免疫环境分析
通过对TCGA队列提供的16S RNA测序数据对微生物进行定量分析，结果显示，高胆汁酸代谢组中伽玛逆转录病毒、膜杆菌属、厌氧球菌和科利单胞菌属更为丰富，而低胆汁酸代谢组中乳杆菌、鲁杰氏菌和着色菌更为丰富。
接着，作者通过GSEA分析了每个微生物物种丰富组的特征。结果显示，低胆汁酸代谢组中富含微生物的组，几乎所有与细胞增殖相关的基因集都得到了富集（图4）。
图4：不同胆汁酸代谢乳腺癌肿瘤微环境之间的微生物丰度差异及富集分析
通过研究发现，胆汁酸在乳腺癌中具有抑制癌细胞增殖的作用，与胃肠道癌症中的致癌作用相反。研究采用了三个大型乳腺癌队列的数据进行分析，包括转录组、临床病理信息和微生物组数据，使得研究结果更加全面和可靠，为深入研究乳腺癌微环境提供了重要线索。
但是本文的缺点也比较明显，主要有以下问题：
本研究完全基于计算机生物信息学分析，没有包括任何实验室实验，因此无法确定胆汁酸激活胆汁酸代谢的机制以及其在实验条件下对乳腺癌细胞的影响。
本研究中的微生物组数据依赖于单个队列，由于无法访问其他大型队列来进行验证，因此需要更多的样本和验证研究来确定这些微生物与乳腺癌的关系。
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探究胆汁酸代谢与微生物组在乳腺癌治疗中的作用机制。可以进一步探究胆汁酸和微生物组对化疗药物的敏感性，以及它们在肿瘤免疫疗法中的作用。例如，可以研究某些微生物是否会增强或减弱化疗药物的效果，以及它们如何调节免疫细胞对乳腺癌细胞的攻击。
分析不同种类微生物对乳腺癌细胞增殖的影响。可以通过体内和体外实验探究某些微生物对乳腺癌细胞增殖的影响，并进一步了解不同微生物在乳腺癌发生和发展中的作用机制。例如，可以对不同微生物进行筛选，以确定哪些具有抑制或促进乳腺癌细胞增殖的作用。
探究肠道微生物组与乳腺癌转移之间的关系。可以研究肠道微生物组在乳腺癌转移中的作用机制，以便更好地理解乳腺癌的转移过程和开发新的治疗策略。例如，可以分析不同微生物对转移相关基因表达的影响，以及它们如何调节肿瘤细胞在体内的迁移和侵袭。
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