第112届美国癌症研究协会（AACR）年会已于2021年4月10-15日以线上虚拟会议的形式举行。中山大学附属第六医院邓艳红教授团队全外显子测序研究结果入选了本届AACR壁报展示，研究成果如下：
标题：Novel genomic characterization in late stage colorectal cancer（晚期结直肠癌患者基因组特征）
【背景】
免疫治疗已经成为晚期结直肠癌治疗领域的热点，但仅对微卫星不稳定型（MSI）有效。总体而言，MSI型仅占所有结直肠癌的15%左右，大多数患者仍缺乏有效的治疗靶点。因此，研究晚期结直肠癌患者的基因组变异特征，对寻找潜在的治疗靶点，提高患者的整体生存率具有十分重要的意义。
【方法】
采用全外显子测序方法对112例晚期结直肠癌标本进行测序，其中原发肿瘤标本86例，肝、肺等转移性肿瘤标本26例。分别对比原发性与转移性肿瘤、左半与右半肿瘤、微卫星不稳定（MSI）与微卫星稳定（MSS）肿瘤的基因组变异特征[体细胞基因突变、拷贝数变异（CNV）、胚系突变和突变特征等]。
【结果】
患者特征：入组患者平均年龄为48岁，男性占比高于女性，左半结直肠多于右半结肠，MSI患者占13%（11/86）。转移灶标本中，肝转移占42%（11/26），肺转移占23%（6/26）。
MSI vs MSS:
与既往研究一致，MSI比MSS具有更高的肿瘤突变负荷（TMB）。几乎所有的显著差异突变基因均在MSI组中突变频率更高，然而，TP53在MSS肿瘤中的突变频率更高（73% vs 18%）。GO通路注释发现，差异突变基因富集在WNT信号通路、表观遗传调控等。MSI肿瘤也具有更高的CNV发生率，差异CNV基因包括GADD45B、RXRA和ID3。胚系突变中，POLE在MSI患者中突变率显著更高。突变特征t-SNE分析显示MSI和MSS患者之间突变特征的分离明显。MSI肿瘤突变特征与SBS1、SBS44和SBS15突变特征更相似，而MSS与SBS10a和SBS6突变特征更匹配。
左半结直肠 vs 右半结肠：
为了排除MSI的影响，以下分析均基于MSS样本。结果发现，即使排除了MSI的影响，右半肠癌的TMB及微卫星不稳定性水平仍显著高于左半结直肠。两组间发现了数十个差异突变基因，除GOLGA6L2和TP53外，大多数基因在右半结肠的突变率较高，如TENME4、SYNE1等。就CNV而言，在右半结肠中也观察到更显著更高频的基因拷贝数变异，包括HOXC13、HIST1H2AC、HIST2H3C、WNT1、HOXC11和BCL11B等。
原发性肿瘤 vs 转移性肿瘤：
差异突变分析显示，PABPC3在原发灶突变率显著更高，而CDH23、INPP5D等13个基因则在转移灶中突变频率更高。既往针对转移性肿瘤基因组变异的研究更多是集中在体细胞突变上，在这里，我们发现两组之间也有显著的CNV差异。
【结论】
综上所述，本研究描述了中国晚期结直肠癌患者的基因组特征。这些基因特征将有助于进一步了解晚期结直肠癌发生发展的分子机制，为晚期结直肠癌的精准诊疗和新药开发提供思路。
