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成果喜人！近期这些药物的临床试验数据取得积极进展

易贸生物精选 · 公众号 · · 2024-04-19 17:30

正文

本文梳理了近一个月（2024年2月16日～2024年3月15日）在研药物的临床试验取得积极（研发成功率升高）进展的情况，同时，对部分药物的研究情况进行简述和分析，供研发人员参考。

据统计，在检索时间范围内，共有 12个药物的临床试验数据取得积极进展 ，其中， 4个药物处于临床Ⅲ期研究阶段；7个药物处于临床Ⅱ期研究阶段；1个药物处于临床Ⅰ期研究阶段 （表1）。这些药物涉及的 适应症 包括 过敏、HIV/AIDS治疗、糖尿病肾病、泌尿道和生殖道感染（抗菌）、NASH、银屑病、肥胖、荨麻疹、抗菌和抗真菌、自身免疫性疾病 等，以下对部分药物进行简介。

表1：近一个月（2024年2月16日～2024年3月15日）临床试验数据积极的药物

01.

Anaphylm

2024年3月14日，Aquestive Therapeutics公布了Anaphylm（肾上腺素）舌下膜治疗严重危及生命的过敏反应的Ⅲ期关键药代动力学（PK）临床研究的最新临床数据。Aquestive的目标是在2024年底之前向美国FDA提交NDA。

这项两部分、单中心、开放标签、随机的Ⅲ期研究旨在比较Anaphylm单次和重复剂量与单次和重复剂量的肌内肾上腺素（IM）注射和肾上腺素自身注射器（EpiPen和Auvi-Q）在健康成人受试者中的PK和PD。Ⅲ期研究的单剂量部分被设计为四阶段、四治疗、四序列，64名入组成人受试者的PK对比研究；Ⅲ期研究的重复给药部分设计为三阶段、三治疗、六序列、36名入组成人受试者的PK对比研究。

主要终点是比较健康成人单次给药与单次给药肾上腺素（肾上腺素IM注射液）和自体注射器后肾上腺素的PK。次要终点包括评估重复给药后的PK可持续性，以及与肾上腺素IM注射和肾上腺素自体注射相比，单次和重复给药后的安全性和耐受性。

单次给药部分的主要发现包括：几何平均Cmax为470pg/mL，采用肾上腺素自动注射器AUVI-Q为521pg/mL，EpiPen为469pg/mL；在自动注射器和肾上腺素手动IM注射之间从5～60min产生部分AUCs；维持中位Tmax为12min，而EpiPen为20min，AUVI-Q为30min，肾上腺素为50min；在第一个追踪时间点（2min），血压和心率的基线药效学测量产生了有意义的变化。

重复给药部分的主要发现包括：维持肾上腺素血浆浓度等于或高于现有的注射产品，除1个时间点到2h。在第二次给药后的中位Tmax为10min，表现出一致的药效学。在研究的单次和重复给药部分，Anaphylm（肾上腺素）舌下膜的耐受性一直很好，没有出现不良反应。因此，Anaphylm满足所有预定的主要和次要药代动力学终点。

02.

ION224

ION224是一种在研的反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，旨在减少二酰基甘油O-酰基转移酶2（DGAT2）的产生。DGAT2是催化甘油三酯合成的两种同工酶之一，与DGAT1一起几乎承担了所有甘油三酯的合成。由于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，前名为NASH）中甘油三酯的合成主要由DGAT2的催化活性驱动，因此，抑制它的活性可能抑制甘油三酯的合成，延缓NAFLD的疾病进展。

2024年3月13日，Ionis Pharmaceuticals宣布其在研反义寡核苷酸（ASO）疗法ION224用于治疗MASH的Ⅱ期临床试验取得积极结果。这项分为两部分的多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究，旨在评估MASH成人患者接受每月一次皮下注射ION224的疗效、安全性和药代动力学。该研究招募了160例患者，在49周内接受ION224或安慰剂治疗。试验达成主要终点，通过非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分（NAS）至少降低2分来评估，接受120mg（p<0.001）与90mg（p=0.015）ION224患者显示具有统计学意义的肝脏组织学改善。亚组分析表明，在F2和F3（晚期）纤维化患者中观察到主要终点的显著改善。根据活检测量，ION224实现了统计学上显著的MASH缓解，且未出现纤维化恶化（p=0.039），试验达到关键次要终点。因此，ION224在两种剂量（120mg和90mg）下均达到了主要终点，实现了肝脏组织学改善，且还达到MASH消退这一重要的次要终点。

ION224在试验中展现良好的安全性与耐受性。根据磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量结果，接受120mg治疗的患者中有44%的肝脏脂肪变性相对减少≥50%，而安慰剂组的这一比例为3%；根据活检结果，有32%接受120mg治疗的患者其纤维化得到≥1级的改善，且脂肪性肝炎没有恶化，而安慰剂组的这一比例为12.5%。

03.

ESK-001

ESK-001是一种高选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂，2024年3月9日，Alumis在美国皮肤病学会（AAD）年会上宣布了ESK-001治疗中重度斑块状银屑病的临床Ⅱ期试验的临床数据。在2024年3月9日的会议上，题为“ESK-001（一种高选择性口服TYK2抑制剂）在成人中重度斑块型银屑病（STRIDE）的Ⅱ期研究中的疗效和安全性”的摘要被提交。

STRIDE试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期剂量范围的临床试验，旨在评估ESK-001在中重度斑块型银屑病患者中的疗效、安全性、药代动力学和药效学。228例银屑病患者随机接受5种剂量ESK-001（10mg QD、20mg QD、40mg QD、20mg BID、40mg BID）或安慰剂治疗12周，并进行为期4周的治疗停药随访。

STRIDE临床Ⅱ期试验数据显示，与安慰剂相比，ESK-001各剂量中中度至重度斑块型银屑病患者的银屑病面积和严重程度评分（PASI 75）改善75%的患者比例。次要终点包括安全性和耐受性、PASI 90、PASI 100和静态医师总体评估（sPGA）评分。该试验在第12周达到了PASI 75的主要终点，在所有临床相关剂量测试中达到了次要疗效终点；观察到明显的剂量依赖性反应，最高剂量为40mg，每日两次，达到最大疗效和TYK2抑制；ESK-001治疗反应持续改善，在第24周及以后达到最大疗效，与PASI 75治疗牛皮癣的结果一致，无论机制如何；在每日两次40mg的剂量下，ESK-001的RNA测序数据在血浆和皮肤活检中显示最大的靶标抑制。

ESK-001在所有剂量组的总体耐受性良好，无治疗相关的严重不良事件（AE）。ESK-001和安慰剂组治疗相关不良事件的发生率相似，大多数治疗相关不良事件的严重程度为轻度或中度。没有证据表明AE与JAK抑制有关，不良反应导致的停药率很低（<3%），最常见的不良反应是头痛、上呼吸道感染和鼻咽炎。

正在进行中的开放标签扩展研究初期数据显示，ESK-001 40mg每日两次治疗16周可明显提高PASI应答率，并具有良好的安全性。数据支持在2024年下半年启动该药的Ⅲ期临床试验。ESK-001也正在LUMUS（一项用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）患者的临床Ⅱ期试验）和OPTYK-1（一项用于治疗非感染性葡萄膜炎的概念验证临床Ⅱ期试验）中进行评估。ESK-001的临床Ⅲ期试验计划于2024年下半年启动。

04.

Ozempic

2024年3月5日，Novo Nordisk宣布了一项肾脏预后试验FLOW的结果，该试验研究了Ozempic（Semaglutide）在2型糖尿病和慢性肾脏疾病（CKD）患者中的作用。诺和诺德预计将于2024年向监管机构申请批准Ozempic在美国和欧盟的标签扩张，FLOW的详细结果将在2024年的一次科学会议上公布。

FLOW是随机、双盲、平行组别、安慰剂对照试验，比较注射Semaglutide 1.0mg和安慰剂作为辅助标准治疗的肾脏结果，在2型糖尿病和CKD患者中预防肾损害的进展、肾脏和心血管死亡率的风险（定义为eGFR2≥50和≤75mL/min/1.73m2，UACR>300和<5000mg/g或eGFR≥25和<50mL/min/1.73m2，UACR>100和<5000mg/g）。共有3533人参加了在28个国家约400个研究地点进行的试验，FLOW试验于2019年6月启动。

FLOW试验的主要目标是通过以下五个组成部分的复合主要终点来证明CKD进展的延迟，并降低肾脏和心血管死亡的风险：根据CKD-EPI3方程，与基线相比，eGFR持续下降≥50%，持续eGFR（CKD-EPI）<15mL/min/1.73m2，开始慢性肾脏替代治疗（透析或肾移植），肾病死亡或心血管疾病死亡。确定的次要终点包括eGFR1（CKD-EPI）的年变化率、MACE（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心血管死亡）和全因死亡。

该试验的主要终点显示，与安慰剂相比，接受Semaglutide 1.0mg治疗的患者肾病进展以及心血管和肾脏死亡减少了24%，具有统计学意义。联合主要终点包括五个组成部分，测量CKD的进展以及肾脏和心血管死亡的风险。CKD和主要终点的心血管成分都有助于降低风险。此外，在确定的次要终点上，证实了Semaglutide 1mg优于安慰剂。在该试验中，与之前的Semaglutide 1.0mg试验一致，Semaglutide 1.0mg具有安全性和良好的耐受性。因此，与安慰剂相比，Semaglutide达到了肾病进展及心血管和肾脏死亡减少的主要终点，同时也显示出良好的耐受性和安全性。

【参考资料】

1. Informa数据库, 检索日期: 2024年3月18日.
2. 药渡数据库, 检索日期: 2024年3月18日.
3. 上海科技、医药经济报前沿观察、佰傲谷、合成药物、思合基因、拓麦精要、找药宝典、史各庄在线等网络公开可获取资源.

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