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中南大学阳华课题组ACS Catal.：光诱导钯催化哌啶支架的不对称烯丙基取代反应

研之成理 · 公众号 · 科研 · 2025-03-14 09:24

正文

1. 研究背景

手性烯丙基烷基化物的重要性

具有光学纯的烯丙基C(sp3)-C(sp3)结构骨架的分子广泛存在于具有生物和药理活性的药物分子、农药和自然产品中。此外，烯丙基烷基化物几乎是有机合成中最重要的合成子，由于C-C双键可以通过多种方式方便地进行操作，可以很容易地将其修饰和转化为具有附加值、结构多样的分子。因此，合成光学纯的烯丙基烷基化物一直是方法学研究的重点。

手性烯丙基烷基化物的合成方式

众所周知，过渡金属催化的不对称烯丙基亲核取代反应（ Tsuji-Trost 反应）是一种高效可靠的构建光学纯的烯丙基烷基化物的方法。然而，该方法通常需要预先在分子中安装双键，无疑限制了原料的来源以及增加了合成步骤，降低合成效率。近年来，光化学领域发展迅猛，基于可见光诱导的自由基路径的构建光学纯的烯丙基烷基化物的策略也被广泛报道。与传统的两电子途径不同，基于自由基路径的转化可以实现传统模式难以实现的转化，但是这些策略仍需预先安装双键，限制了其应用范围。

2. 研究的出发点

作者前期基于可见光诱导钯催化级联反应的研究，已实现可见光诱导钯催化去饱和 / 烯丙基亲核取代反应级联构建烯丙基砜，但是未能实现其光学纯的产物的构建。基于目前的研究现状和存在的问题，作者设想能否引入手性配体，利用可行的去饱和 / 烯丙基亲核取代反应级联的策略，实现光学纯的烯丙基烷基化物的构建？

3. 实验验证

为了验证方法的可行性，首先以 1-(2- 碘苯甲酰基 ) 哌啶 -4- 乙酸酯（ 1a ）与丙二酸二乙酯（ 2a ）为模型底物进行条件筛选。实验结果表明，利用可见光诱导钯催化去饱和 / 烯丙基亲核取代反应级联构建具有光学纯的烯丙基烷基化物的策略是可行的，通过对钯催化剂、手性配体、溶剂、温度以及底物当量等因素进行筛选，成功实现了该反应的高对映选择性及区域选择性转化，接下来对底物的适用范围进行考察以及后续的衍生化进一步证明了该策略的实用性。

4. 反应机理的研究

该级联反应是如何进行的呢？为什么该策略能够实现高对映选择性及区域选择性地构建烯丙基烷基化物呢？带着这些疑问，作者进行了一系列机理控制实验以及理论计算研究。机理控制实验及理论计算表明，反应由激发态的零价钯启动，通过单电子转移过程生成苯基自由基，随后历经分子内 1-5 氢迁移 / β - 氢消除 / 烯丙基亲核取代的过程。亲核试剂进攻哌啶环的 2 号位相较于 4 号位具有更低的能垒，这也是该转化具有高区域选择性的原因。

5. 总结

综上，阳华团队开发了一种可见光诱导钯催化哌啶支架的不对称烯丙基亲核取代反应。通过该策略，一系列空间拥挤、光学纯度高的 2- 烷基四氢吡啶支架从廉价易得的哌啶衍生物与丙二酸酯或 β - 酮酯轻松组装而成，具有很高的区域选择性和对映选择性。通过理论计算研究进一步证明了光诱导自由基化学与过渡金属催化的不对称烯丙基亲核取代反应的兼容性，并且揭示了高对映选择性及区域选择性的原因。同时，这一可见光诱导钯催化去饱和 / 烯丙基亲核取代级联反应的成功将扩展经典过渡金属催化化学的化学维度，并激发对正交催化模式的进一步探索。

6. 致谢

这个课题从开始探索到最终发表，历时近两年，得益于导师阳华教授和向皞月副教授的辛勤指导，也特别感谢陈凯老师在理论计算方面给予的大力支持。最后感谢我的女朋友以及课题组的师兄、师姐、师弟、师妹在科研、生活给予中的帮助。

该工作近期发表在ACS Catal.（DOI: 10.1021/acscatal.4c07869 ），中南大学化学化工学院阳华教授、向皞月副教授以及陈凯副教授为论文共同通讯作者，论文第一作者是中南大学 2024 级博士研究生陆伟东同学。 DFT 理论计算部分由中南大学陈凯副教授完成（论文作者： Wei-DongLu, Zhi-LinLiu, Zi-HaoLiao, Zi-YiGao, Kai Chen,* Hao-Yue Xiang,* Hua Yang* ）。

该研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省自然科学基金以及中南大学研究生自主探索创新项目等的资助。

中南大学阳华课题组ACS Catal.：光诱导钯催化哌啶支架的不对称烯丙基取代反应

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