歹该候，小编今天带来的是今年6月发表在Science (2023年影响因子/JCR分区：56.9/Q1）杂志上心脑连接:来自磁共振成像的表型和遗传学见解的又一生信大作，作者深挖UK Biobank (UKBB)数据库、NHGRI-EBI GWAS数据库、FinnGen数据库等公共数据库，通过生信分析等方法发现了心脏和大脑等多系统的内在联系，是影像学和GWAS奇妙联动又一大作！让我们来一起学习膜拜一下吧~QAQ
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研究背景：
越来越多的证据指出心脏健康与脑健康之间存在密切关联,心血管疾病可能导致脑部疾病如卒中、痴呆和认知障碍。磁共振成像是一种非常有价值的工具,可以同时评估心脏和大脑,为各种临床结果提供生物标志物和内在表型。但是,虽然最近大规模分析已经分别对心脏和脑MRI获得的特征进行了研究,很少有研究探索多器官MRI检测心脑连接和识别共享遗传效应的可能性。心脏与大脑之间的结构和功能联系仍不明确。
多器官成像遗传学揭示的心脑连接
数据来源：
使用来自英国生物库（UK Biobank）的31,875名英国白人参与者的数据。
研究方法：
a. 对82项心血管MRI表型进行GWAS分析。
b. 使用正交Canonical相关分析考察表型之间的多变量关联。
c. 使用PRS评估遗传变异对表型变异的预测作用。
d. 利用共定位分析、LDSC分析、PRS关联分析、Mendel随机化分析等多种遗传关联分析方法，验证心血管表型与脑影像及疾病表型之间的遗传关系。
研究目的:
在该研究中，作者收集了大规模多器官影像数据集,包含超过4万例受试者的心血管MRI和脑MRI数据。研究者使用先进技术处理心血管MRI,提取左右心室、心房以及主动脉等多种心血管影像表型。同时也从结构MRI、扩散MRI、静息态和任务fMRI等模态中提取了多种脑部影像表型。基于这些多源表型数据,作者分别采用表型关联分析和遗传关联分析来全面评估心血管系统与脑功能之间的联系。表型关联分析方面，作者采用发现-复制验证设计评估心血管与脑表型之间的关联,还单独对男女样本进行了结构及功能连接模式分析,并使用正交Canonical相关分析考察表型之间的多变量关联。遗传关联分析方面,作者估计了心血管表型的SNP遗传性,进行GWAS定位相关遗传变异,通过独立样本验证了发现的遗传位点,并检测了性别差异。还采用PRS等评估了遗传变异对表型变异的预测作用。此外,利用共定位分析、LDSC分析、PRS关联分析、Mendel随机化分析等多种遗传关联分析方法,验证了心血管表型与脑影像及疾病表型之间的遗传关系。
Figure1 研究设计流程图
研究结果框架：
a. 心血管MRI表型与脑结构和功能连接相关，具有高度多基因遗传体系结构，与脑MRI表型共享遗传性。
b. 心血管MRI表型与多种疾病和复杂表型存在广泛遗传关联，如高血压、冠心病、2型糖尿病、中风等。
c. 心血管MRI表型与神经退行性疾病和神经精神疾病LD相关，包括中风、脑动脉瘤、神经退行性疾病、精神疾病等。
d. 心血管MRI表型与神经质、抑郁症状、主观幸福感和风险倾向等心理健康特征LD相关。
e. 心血管MRI表型与认知功能和教育水平相关，如阅读障碍、反应时间等。
f. 心血管MRI表型与血压表型相关，如舒张压、收缩压、脉压和平均动脉压。
g. 心血管MRI表型与各种心血管和血液生化标志物LD相关，如脂质、红细胞计数、血液蛋白、红细胞分布宽度和血小板比容。
h. 心血管MRI表型与多重脑相关的复杂表型和疾病存在遗传重叠，如中风、缺血性中风、大动脉性中风和小血管性中风等。
i.构建聚类风险评分（PRS）：使用lassosum方法基于发现阶段的GWAS结果构建了82个CMR表型的聚类风险评分（PRS），以评估样本外预测效果。
j.结果验证：在82项心血管MRI表型中，75项的PRS在FDR5%
1.心-脑联系的表型：
为了验证82项心血管MRI表型定义明确且具有生物学意义,作者首先利用UK生物库检查了这些表型的可重复性。对每个表型,作者计算了所有复访个体两次观察之间的内类相关系数(ICC)。平均ICC为0.653(范围为0.369至0.970)。 作者发现这些心血管MRI提取的表型具有中等到高的受试者内可靠性,可以持续稳定地评估心脏和主动脉的结构和功能。其中，容积指标可靠性最高(ICC>0.9),包括左室舒张末期容积、左室肌质量、右室舒张末期容积、右室收缩末期容积、主动脉最大面积、主动脉最小面积等,而射血分数和脆性指标 (如主动脉脆性)的可靠性最低(平均ICC分别为0.574和0.519)。
作者在UK生物库白人英国人群(n = 31,152)中检验了心血管MRI表型与脑MRI表型的关联。在Bonferroni显著性水平(P < 1.33 × 10-6),心血管MRI表型与广泛的脑MRI表型相关,包括脑区体积、皮层厚度、DTI参数(弥散张量成像参数)以及静息和任务功能MRI。在4193个Bonferroni显著相关中,1574个在独立验证数据集(n = 5316)中保持显著(P<0.05)且关联方向一致。例如,全局壁厚与多个皮质下结构的体积呈正相关。左、右纹状体体积与至少10个壁厚度表型相关。两个大脑半球的皮层下结构显示一致的关联模式,凸显了这些相关的可靠性。作者也发现心血管MRI表型也与脑结构和功能连接相关。例如,FA和MD是两个稳健的脑结构连接性和白质微结构度量,FA值较高和MD值较低通常表示白质完整性更好。几个白质束的FA值与主动脉面积(如升主动脉和降主动脉最小面积)、左心室特征(如左心室质量LVM、左心室舒张末期容积LVEDV和壁厚度)以及左心房最小容积(LAVmin)呈负相关。而这些心血管MRI表型与MD值呈正相关。在静息态fMRI中,平均功能连接性和平均振幅(即功能活性)与四心腔的体积度量(如左心室心输出量LVCO、右心室射血分数RVEF、左心房击出量LASV和右心房射血分数RAEF)呈负相关。相反,壁厚度、纵向应变和环向峰值应变广泛呈正相关。任务fMRI表型显示类似的模式。
Figure2 心脑表型关联
在功能连接性全脑范围内观察到Bonferroni显著关联(P < 7.15 × 10-8),不同功能区域和网络呈现特定的模式。例如,躯体感觉网络及其与第二视觉网络的连接性与多个心血管MRI表型相关。具体来说,左心室质量、右心室收缩末期容积、右心房最小容积、全局峰值环向应变和全局壁厚与躯体感觉网络呈正相关,而四项射血分数(右心室、左心房、右心房和左心室射血分数)和左心室心输出量与之呈负相关。
2. 82项心血管MRI表型的遗传性和相关遗传位点：
作者使用UK生物库中英国白色人种群体(n=31,875),估计了82项心血管MRI表型的单核苷酸多态性(SNP)遗传性。82项表型的平均遗传性(h2)为22.9%(范围7.07%到70.2%),经Benjamini-Hochberg方法调整多重比较后全部保持显著(FDR 0.05 水平,P < 1.09 × 10-3)。主动脉最大面积和最小面积的h2均>50%。在心脏表型中,全局壁厚、右心室收缩末期容积(RVESV)、右心室舒张末期容积(RVEDV)、左心室收缩末期容积(LVESV)、左心室舒张末期容积(LVEDV)和左心室质量(LVM)遗传性最高(h2>37.8%)。作者也分别对女性和男性进行了性别特异性遗传性分析,两性的遗传性估计值相似(平均h2分别为24.8%和22.6%,相关系数=0.910,P=0.33)。
Figure3 UK生物库中，心血管MRI表型的遗传学研究
作者在这些英国白色人种群体（n = 31,875）进一步对82项心血管MRI表型进行了GWAS。在显著性水平下，作者检测到与49项心血管MRI表型相关的80个基因组区域(细胞遗传带),包括左心室35个、主动脉35个、右心室11个和左心房1个。并且发现这些遗传效应在分性别GWAS中高度一致。进一步分析表明,这些心血管MRI表型具有高度多基因遗传体系结构,与脑MRI表型共享遗传性,特别是与衡量白质微结构的DTI参数。
另外，作者在独立的欧洲血统人群(n=8252)中重复GWAS。在80个基因组区域的243个独立CMR-变异关联中,56个通过Bonferroni校正显著性水平(2.06 × 10-4),178个通过名义显著性水平(0.05)。作者发现所有178个关联在两个独立GWAS中的效应方向一致,遗传效应的相关性为0.963。表明GWAS发现在欧洲人群中具有很高的普适性。另外，在亚洲血统(n=500)和黑人血统(n=271)验证样本中也进行了GWAS。8q24.3与右心室射血分数的一个关联在UKBA中通过Bonferroni显著水平(P=8.281×10-5),另有14个区域通过名义水平。黑人血统样本有12个区域通过名义水平,但都未通过Bonferroni水平,这可能部分由于这个非欧洲GWAS样本量较小。作者利用亚洲人GWAS数据验证了3个CMR基因位点的族裔特异性效应,22q11.23和8q24.13也出现在白人样本的80个区域中,与左室射血分数显著相关。综上,一部分GWAS发现可以在独立欧洲血统和亚洲血统样本中重复出来,表明这些遗传关联的可靠性和普适性。但黑人血统样本由于样本量小验证效果较弱。
最后,我们使用lassosum方法基于发现阶段的GWAS结果构建了82个CMR表型的聚类风险评分(PRS),以评估样本外预测效果。在82项心血管MRI表型中,75项的PRS在FDR 5%水平下显著(P范围为4.47×10-125至3.74×10-2)。最大的增量R2值(调整协变量效应后)出现在主动脉最小面积和最大面积上(分别为7.20%和7.04%),预测效果最好。为评估跨人群性能,作者用日本BBJ的GWAS数据对LVEDV、LVESV和LVEF的GWAS汇总统计构建了UKB白人英国人发现GWAS的数据集的PRS,也显示了显著的跨人群预测效果(P范围1.58×10-11至8.13×10-7;R2范围3.90×10-4至1.35×10-3)。但跨人群预测精度低于欧洲人群预测(R2范围7.72×10-3至9.67×10-3),主要原因可能是BBJ训练样本量较小,以及两人群之间存在一定遗传结构差异。
3.基因变异的全身系统表型的多效性:
为了识别心血管MRI表型的遗传变异与其他许多复杂表型和疾病共享遗传效应,作者查询了在我们的UK英国白色人群GWAS中检出的独立显著变异(LD r2<0.1)及其LD相关变异(r2≥0.6, P<6.09×10-10)与其他表型的关联信息。作者复制了之前报道与心脏和主动脉表型相关的27个基因组区域,如短缩分数和左心室内径。有21个区域与心率和心电图表型(如QRS时程)相关,6个区域与主动脉测量(如胸主动脉瘤)相关。此外,30个区域与心血管疾病共享关联(LD r2≥0.6),包括12个与冠心病相关区域、9个与房颤相关、5个与高血压相关。其他心脏疾病还包括腹主动脉动脉瘤、二尖瓣脱垂和特发性扩张型心肌病。许多位点存在共定位证据(PPH4>0.899)。另外,80个基因组区域中41个与血压表型相关,如舒张压、收缩压、脉压和平均动脉压。心血管MRI表型与各种心血管和血液生化标志物LD相关(r2≥0.6),如脂质、红细胞计数、血液蛋白、红细胞分布宽度和血小板比容。
作者进一步对心血管MRI表型和公开GWAS汇总统计可获得的选定表型进行了贝叶斯位点共定位分析。定义共享致病变异后验概率(PPH4)>0.8为存在成对共定位的证据。作者发现心血管MRI表型与多重脑相关的复杂表型和疾病存在遗传重叠。在6p21.2、7p21.1和 12q24.12区域,心血管MRI表型与中风(例如缺血性中风、大动脉性中风和小血管性中风)、颅内动脉瘤和大脑型脉络丛织瘤LD相关(r2≥0.6)。7p21.1(rs2107595)和12q24.12(rs597808)的索引变异是人脑组织TWIST1和ALDH2的eQTL,说明这些心血管MRI相关变异已知会影响人脑基因表达。TWIST1与脑血管缺陷相关,而ALDH2活性在阿尔茨海默病患者的壳核和颞叶皮质更高。心血管MRI表型还与神经退行性疾病和神经精神疾病LD相关(r2≥0.6),包括中风、脑动脉瘤、神经退行性疾病、精神疾病等。此外,心血管MRI表型还与神经质、抑郁症状、主观幸福感和风险倾向等心理健康特征LD相关(r2≥0.6)。
此外，作者发现17q21.31、11p11.2和11q13.3区域与认知功能和教育水平相关。而 7q32.1区域与阅读障碍相关。另外，12q24.12区域与反应时间相关。5个区域与白质结构(DTI参数)相关。4个区域与脑区容积相关。5个区域与功能MRI相关。共定位分析发现这些表型共享遗传因素。作者研究表明，心血管健康与认知能力、精神疾病存在互动,说明心血管与脑系统有大量相同的遗传成分。心血管MRI表型还与糖尿病、哮喘、肺纤维化等其他疾病相关。心血管MRI表型也与吸烟和饮酒行为相关。综上,作者发现心血管MRI表型与认知、精神疾病和其他系统疾病广泛共享遗传因素,说明心血管健康可能与多个生理系统和疾病过程有遗传学联系。
Figure4心血管MRI表型与其他疾病和复杂表型共享的部分遗传关联位点
4.与大脑疾病和复杂特征的遗传相关性:
作者使用跨表型LDSC方法考察了82个心血管MRI表型之间的遗传相关性。结果发现同一类别(如右心、左心等)表型之间以及不同类别表型之间广泛存在遗传相关性。并且，表型间的表型相关性与遗传相关性高度一致。进一步,作者考察了这82个表型与60个疾病和复杂表型的遗传相关性。发现与心血管疾病、肺功能、脑相关疾病等存在广泛遗传关联。如左心室壁厚与高血压、冠心病、2型糖尿病、中风相关;房颤与主动脉、左右心房相关。作者还发现与精神疾病、认知功能、肺功能、教育水平等存在特异性遗传关联模式。另外，作者使用PRS分析并验证了LDSC分析结果。
Figure5 CMR性状与其他复杂性状及疾病之间的遗传相关性
5.通过孟德尔随机化检测到的因果心-脑关系:
作者基于82个心血管MRI表型进行Mendel随机化分析,调查了多个脑系统临床结果和神经精神疾病。发现多数心血管指标对脑系统疾病有遗传因果效应。3. 左室壁厚、主动脉最小面积和左室收缩末期容积与精神疾病和心理健康特征有多个遗传因果关系。左室壁厚也与神经质性格遗传因果相关。主动脉最小面积和最大面积与多种FinnGen神经系统疾病遗传因果相关,如神经系统疾病、睡眠呼吸暂停和发作性疾病。同时,作者也发现一些脑系统疾病为暴露因素,心血管MRI表型为结果的因果关系,主要是睡眠呼吸暂停对径向应变的影响。之前研究发现中重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者径向应变降低,作者通过孟德尔随机化分析进一步证实其具有遗传因果组分。
Figure6 CMR性状对精神疾病的遗传因果效应
6.生物学和基因水平的分析:
作者对82个心血管MRI表型GWAS汇总统计量进行MAGMA基因分析,识别出了48个表型相关的163个显著基因。Z作者将显著变异位点(P<6.09×10-10)映射到基因,发现585个映射基因,其中440个基因在MAGMA分析中未识别出。而91个MAGMA或FUMA识别基因具有高概率功能损失不耐受性,说明这些心血管MRI相关基因中功能损失不耐受性显著增强。作者研究还发现了一些具有药物靶点意义的基因，其中有10个基因是32种心血管系统药物的靶点,如15种钙通道阻滞剂、5种心脏苷元和3种抗心律失常药物。3个基因CACNA1I、ESR1和CYP2C9,以及另外4个心血管MRI相关基因ALDH2、HDAC9、NPSR1和TRPA1,也是11种神经系统药物的靶点,包括4种抗癫痫药物和2种戒断药物。一些药物靶点基因在心血管和神经系统都有已知生物学功能。例如ALDH2参与清除有毒醛类,这与心肌和脑缺血-再灌注损伤相关。因此,ALDH2被认为是缺血性心脑疾病的保护性靶点。最后,该研究利用遗传和多器官MRI数据进行了复杂疾病预测,发现结合遗传PRS、心血管MRI和脑MRI可以提高对多系统疾病的预测效果。
小结：
作者综合运用多种遗传关联分析方法,从不同角度深入挖掘心血管MRI表型与其他表型疾病之间的遗传关系。并且利用心血管MRI表型GWAS结果作为中间表型,连接临床表型与遗传变异。回顾整个研究设计全面严谨,运用各种遗传学工具进行反复验证，全面证实了心血管系统与其他系统之间的内在联系,特别是与大脑，让人不禁感叹，这就是国际顶刊的硬核程度吗？
高分影像组学数据挖掘
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【参考文献】
1.Zhao, B., et al., Heart-brain connections: Phenotypic and genetic insights from magnetic resonance images. Science, 2023. 380(6648): p. abn6598.
图文排版｜CY
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