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Sci Adv | 刘丹/朱铃强教授团队报道Cpeb1通过重塑细胞特异性翻译程序促进恐惧消退

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-01-23 17:30

正文

恐惧消退学习是一种进化上保守且灵活的过程，对有机体的生存及适应性反应至关重要。恐惧消退学习的功能障碍与多种神经精神疾病密切相关，诸如创伤后应激障碍（PTSD）和焦虑症等。基于消退的暴露疗法是治疗这些疾病的主要有效手段，通过反复将患者暴露于安全环境中的威胁性刺激，从而减轻其恐惧或者焦虑反应。然而，这些患者常常表现出消退学习能力的下降，导致治愈性差、疗效有限且易于复发。因此，深入理解恐惧消退学习过程，不仅为这些疾病的新疗法提供了潜在的治疗方向，也有助于提升个体在不断变化的环境中适应和调整行为的能力。

2025年1月10日，华中科技大学刘丹/朱铃强教授及其研究团队在 Science Advances 上发表的最新研究: Cpeb1 remodels cell type–specific translationalprogram to promote fear extinction。研究揭示了细胞质聚腺苷酸结合蛋白1（Cpeb1）通过调控神经元和小胶质细胞中的细胞特异性翻译途径促进恐惧消退学习，这一发现为蛋白质翻译失调如何导致恐惧消退缺陷提供了机制性见解，为恐惧相关心理障碍的治疗提供了创新的理论基础。

刘丹/朱铃强教授团队采用Tet-On 3G系统精确控制小鼠内侧前额皮层（IL）区域的蛋白翻译，发现IL脑区的蛋白翻译途径在恐惧消退学习过程中起着至关重要的作用。结合转录组和蛋白组的测序数据，研究进一步确认Cpeb1在神经元和小胶质细胞中起到“翻译协调员”的核心作用。

1）神经元中的Cpeb1：塑造miRNA网络，破坏突触可塑性

在神经元中，Cpeb1的缺失引发了异染色质蛋白1结合蛋白3（Hp1bp3）翻译的激活，这一变化促进了一个复杂的miRNA网络，进而干扰了突触蛋白的功能，抑制了突触可塑性并损害了树突棘的形成。

2）小胶质细胞中的Cpeb1：重塑免疫功能，影响突触结构

在小胶质细胞中，Cpeb1的缺失则表现为对趋化因子受体1（Cx3cr1）翻译的抑制，进而导致小胶质细胞表现出衰老的表型。衰老表型的出现显著削弱了小胶质细胞对外部基质成分（如Aggrecan）的清除能力，导致细胞外基质在突触周围积聚，进而抑制了树突棘的形成。

工作机制图

总之，该研究展示了神经元和小胶质细胞中协调的翻译变化共同损害了突触的重塑，从而阻止恐惧记忆的消退。这些发现为基于细胞类型特异性翻译途径的治疗策略开辟了新的研究方向，可能为创伤后应激障碍和焦虑症等疾病的治疗提供新的治疗思路。更重要的是，这些策略有望帮助提高个体在不断变化的环境中适应和调整行为的能力，具有广阔的临床应用前景。

本项研究由华中科技大学同济医学院基础医学院刘丹/朱铃强教授共同指导完成，华中科技大学同济医学院基础医学院张娟博士后、杨纯清和刘志强博士为共同第一作者。

原文链接：

https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciadv.adr8687

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