近日，南方科技大学刘心元团队报道了一种Cu(I)-催化酰基自由基的对映选择性去对称化C-O键偶联反应。同时，该反应可与多种(杂)芳基醛和烷基醛兼容，并且一系列具有挑战性的醇底物也能够顺利进行反应，合成了一系列具有无环四取代碳手性中心的对映体富集的酯衍生物。此外，通过一步或两步的后期衍生化，可从易得的醇（特别是与工业有关的甘油）快速制备手性C3砌块。机理研究表明，反应涉及酰基自由基C-O键偶联的过程。文章链接DOI：10.1021/jacs.3c00671。化学加今天的头条是该团队刚发的Nature ，热烈祝贺！
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
不对称自由基反应是现代有机合成和不对称催化领域中最具挑战性的课题之一。在过去的几十年里，过渡金属催化碳中心自由基的对映选择性官能团化反应已取得了巨大的进展（Figure 1A）。相比之下，过渡金属催化酰基自由基的对映选择性官能团化反应，仍有待进一步的研究。目前，从醛中攫取氢原子是生成酰基自由基最为方便的方法。然而，对于大多数过渡金属催化醛的氢原子转移（HAT）反应中通常需要高温，这可能会显著损害手性催化剂对映选择性区分的能力。因此，在温和条件下开发一种高效的催化体系，可实现酰基自由基有效的对映选择性控制。并且，通常用于酰基自由基官能团化的许多亲核官能团本身在反应中是非手性中心的。从这个意义上说，酰基的平面结构决定了在不对称反应中反应位点最有可能远离形成的手性中心，这使得立体控制具有挑战性（Figure 1B）。近日，南方科技大学刘心元团队报道了一种Cu(I)-催化酰基自由基的对映选择性去对称化C-O键偶联（Figure 1C）。其中，芳基醛、杂芳基醛和烷基醛都是可行的底物。同时，一系列前手性和内消旋醇，也均与体系兼容（Figure 1D）。下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。
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首先，作者以2-萘醛A-1（0.20 mmol）与二醇S-1（1.5 equiv）作为模型底物，进行了反应条件的筛选（Table 1）。当以CuBH4(PPh3)2（10 mol %）作为催化剂，L1（15 mol %）作为配体，O1（2.0 equiv）作为氧化剂，在CCl4溶剂中室温反应2 d，可以76%的收率得到产物1，ee为93%。
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在获得上述最佳反应条件后，作者对醛的底物范围进行了扩展（Table 2）。首先，一系列具有不同电性取代的苯甲醛及其类似物，均可与S-1顺利反应，获得相应的产物2-17，收率为20-86%，ee为84-94%。其中，2-碘苯甲醛，反应效率较低，仅获得20%收率的产物11。其次，杂芳醛和烯基醛，也与体系兼容，获得相应的产物18-20，收率为58-80%，ee为86-94%。此外，二级醛也是合适的底物，可以59%的收率和79% ee得到产物21。
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紧接着，作者对2,2-二碳取代1,3-二醇的底物范围进行了扩展（Table 3）。首先，当1,3-二醇底物中的2,2-位分别为芳基与各种烷基取代时，均可与A-1顺利反应，获得相应的产物22-29，收率为61-89%，ee为86-96%。其次，当1,3-二醇底物中的2,2-位分别为甲基与不同电性取代的芳基、萘基以及杂芳基时，也能够顺利反应，获得相应的产物30-37，收率为59-80%，ee为85-94%。
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为了进一步扩展底物的范围，作者对反应条件进行了优化（Table S2）。在获得最佳反应条件后，作者对其它二醇的底物范围进行了扩展（Table 4）。首先，甘油与一系列2-取代-1,2,3-三醇，均可顺利与A-1反应，获得相应的产物38-43，收率为67-85%，ee为89-97%。其次，丝氨醇以及2-取代丝氨醇，也与体系兼容，获得相应的产物44-48，收率为50-81%，ee为94-98%。此外，2-氯-1,3-二醇、内消旋1,2-二醇或内消旋1,4-二醇，也是合适的底物，获得相应的产物49-51，收率为60-74%，ee为85-87%。
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随后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 1）。首先，甘油在标准条件下反应时，同样可以67%的收率和93% ee得到产物38。38在CO(OPh)2/TBD条件下，可以91%的收率和88% ee得到酰化甘油碳酸酯52。38在Me2C(OMe)2 /p-TsOH·H2O条件下，可以87%的收率和93% ee得到丙酮缩甘油53，其结构和立体化学由单晶确证。38在PPh3 /DIAD条件下，可以75%的收率和88% ee得到缩水甘油54。其次，以45为底物，分别在TEMPO/NaHCO3/NaClO和LiEt3BH条件下反应，可以两步83%的总收率和97% ee得到Cbz-保护的(S)-α-甲基丝氨酸55。
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最后，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Figure 4）。首先，使用A-56进行酰基自由基分子内的捕获实验表明，反应可能形成了相应的酰基自由基，随后进行进一步的分子内5-exo-trig环化和氧化（Scheme 2A）。相比之下，使用A-57作为底物时，产物57的收率较低，具有中等的对映选择性（Scheme 2B）。作者推断，57的形成始于已知的四氯化碳生成的三氯甲基自由基，然后其对末端烯烃加成。随后，生成的烷基自由基经历了快速的分子内1,5-HAT，由此生成的酰基自由基进行对映选择性C-O偶联。与上述推测一致，A-57在Togni试剂I/L1/CuBH4(PPh3)2条件下反应时，可获得对映体富集的产物58（Scheme 2C）。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Scheme 2D）。首先，Cu(I)配合物Cu(I)L*（I）和O1经单电子转移过程，生成叔丁氧基自由基和Cu(II)配合物II。II可与醇底物进行配体交换，生成中间体III。同时，叔丁氧基自由基可直接从醛底物中攫取氢原子，生成相应的酰基自由基。或者，叔丁氧基自由基还可通过串联β-断裂、与四氯化碳的氯原子转移和与醛底物的HAT间接生成酰基自由基。随后，酰基自由基可与中间体III反应，生成对映体富集的C-O偶联产物，并再生Cu(I)配合物I从而完成催化循环的过程。初步理论计算研究表明，这种C-O偶联可能通过自由基取代型途径进行。
南方科技大学刘心元团队报道了一种铜催化醛与前手性或内消旋醇的对映选择性去对称化自由基C-O键偶联反应。同时，该反应具有广泛的底物范围，包括2,2-二碳取代的1,3-二醇、2-取代-2-氯-1,3-二醇、2-取代的1,2,3-三醇、2-取代的丝氨醇、甘油、丝氨醇、内消旋-1,2-和1,4-二醇等。值得注意的是，该反应为甘油及其衍生物丝氨醇以及赤藓糖醇等生物质工业相关醇的快速增值提供了一个方便实用的平台。机理研究支持四氯化碳溶剂参与的自由基反应机制。这项工作将对使用手性过渡金属催化开发各种对映选择性酰基功能化提供重要借鉴。
文献详情：
Zhang-Long Yu, Yong-Feng Cheng, Ji-Ren Liu, Wu Yang, Dan-Tong Xu, Yu Tian, Jun-Qian Bian, Zhong-Liang Li, Li-Wen Fan, Cheng Luan, Ang Gao, Qiang-Shuai Gu,* Xin-Yuan Liu*. Cu(I)-Catalyzed Chemo- and Enantioselective Desymmetrizing C−O Bond Coupling of Acyl Radicals. J. Am. Chem. Soc.2023, https://doi.org/10.1021/jacs.3c00671
