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武汉大学，Nature Chemistry！

纳米人 · 公众号 · 科研化学 · 2024-09-17 10:56

正文

解决的关键科学问题和研究内容：

1.设计配体用于立体选择性/位点选择性C-H键糖苷化；

2.发散式合成芳基化修饰碳水化合物；

3.实现了配体调控反应的选择性；

4.拓展了糖苷分子库，得到的季碳立体结构糖苷是以往方法无法生成。

碳水化合物在药物化学以及生物化学领域非常重要，但是碳水化合物的合成通常需要设计结构特定的糖苷供体，这导致需要许多步骤。此外，如何向糖的环状结构安装含有立体结构的芳基化季碳原子仍然是个巨大的挑战。

有鉴于此，武汉大学孔望清教授、戚孝天教授等报道一种简单多功能的方法合成结构多种多样的C-R（R=芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基）糖苷。该反应的条件温和，对广泛的糖苷结构表现优异的立体选择性。反应能够合成具有挑战性的2-脱氧糖苷，没有保护基的糖苷，非经典糖苷，氘代糖苷。此外，作者发展了能够控制在特定位点进行发散性合成的方法，能够合成其他方法无法得到的含芳基季碳立体结构。通过合成药物活性分子和碳水化合物表现了该反应方法的合成应用。

图1.设计配体实现位点选择性和立体选择性糖苷化

反应发展和兼容性

图2. 糖苷化反应的意义和各种糖苷化方法

1-脱氧糖苷能够通过市售1-乙酰基碳水化合物分子的Nair过程生成，而且1-脱氧糖苷分子具有稳定性，能够大规模的合成和提纯处理。这种合成方法能够用于合成种类广泛的糖苷，包括呋喃糖和吡喃糖。

反应兼容性。优化了反应条件后，研究该反应的兼容性和普适性。反应兼容缺电子或者富电子的芳基溴化物，反应对许多官能团表现了优异的容忍性，包括酮、腈、酯、砜、酰胺等官能团（3-7），收率达到53-72 %。此外，对呋喃、吡啶、嘧啶等官能团兼容，能够得到较高产率（8-10）。

图3.立体和位点选择性合成C-芳基糖苷

反应的局限性。呋喃核糖（11-12）、阿拉伯呋喃糖（13）、氟化糖（14）以及葡萄糖和甘露糖（15-17）衍生物都能够安装芳基，并且具有优异的立体选择性。反应对多种多样的吡喃糖进行芳基化，包括木糖、鼠李糖和葡萄糖（18-21），并且得到优异的立体选择性。2-脱氧核糖（22）能够生成α-和β-位点反应的混合物，这是因为缺乏α-/β-空间分辨。需要注意的是，该反应能够生成C3位点修饰氨基的C-芳基糖苷（23），这种结构的糖苷有可能作为与DNA结合的试剂。2-脱氧葡萄糖、2-脱氧半乳糖和2-脱氧麦芽糖能够以60-77 %的产率和优异的α-选择性生成C-芳基化糖苷（24-26）。需要注意的是，这种方法能够以非常高的选择性生成芳基化的C-呋喃苷（27-29）和芳基化的C-吡喃苷（30-31）。

与现有方法不同，发展的这种合成方法能够位点选择性的对吡喃核糖实现位点选择性的芳基化（32），生成非经典的C-糖苷（33），同时分子中的端基碳能够进一步的通过现有合成方法转化为其他官能团。

图4.立体选择性发散合成C-糖苷和机理研究

进一步发展。这种方法能够拓展TBADT/Fe双功能催化剂体系与E-卤烯烃进行交叉偶联生成C-烯基糖苷（34-37），反应得到优异的立体选择性和E式选择性。反应能够生成以偕-二氟烯烃作为反应物，以>16:1的E式选择性生成C-氟烯基糖苷（38-41）。此外，当使用炔烃溴作为反应物，发展了无金属催化反应体系，以较高的活性和立体选择性生成C-炔基糖苷化合物（42-45）。而且，通过Giese加成反应能够较高的产率和选择性生成含有多种极性官能团的C-烷基糖苷（46-49）。该反应的兼容性和可靠性展示比现有方法的底物兼容更有优势。

初步的机理研究。使用TEMPO自由基捕获剂，发现该反应包括糖苷自由基中间体。通过控制实验，发现反应不论加入的糖苷立体选择性如何，都能够生成单一的E式产物。结果说明反应的Csp³-H烯基化/炔基化的过程包括自由基加成/β-卤消除反应。当使用FeBr₂替代NiBr₂，无法生成3产物，说明Ni能够捕获糖苷自由基，随后发生还原消除反应生成产物。

TBADT具有高能量的激发态，能够切断C(sp³)-H键（化学键解离能量BDE达到100 kcal mol^-1）。十钨酸盐阴离子体积非常大，因此在HAT反应中产生立体效应。通过这两个作用，以及立体选择性，使得Ni催化产生位点选择性的C(sp³)-H官能团化。

发散性合成

作者研究了该反应对糖分子的位点发散转化。对于缩丙酮基（acetonide）保护的糖苷分子，TBADT能够参与多个α-C-H化学键的HAT反应过程，因为这些C-H化学键具有类似的BDE键解离能量，因此对C1位点和C2位点进行芳基化都有可能性。

Ni催化具有独特的性质，因此人们发展了许多配体调控的位点发展转化反应。因此，通过配体结构设计，能够在Ni催化糖苷的交叉偶联反应中实现C1或C2位点的切断，这种方法实现了位点选择性的C(sp³)-H官能团化，不必位点选择性切断C-H化学键。

对各种结构不同的配体进行测试，发现立体位阻的三齿配体tbtpy（L2, 4,4′,4′′-tri-tert-butyl-2,2′:6′,2′′-terpyridine）能够对56号分子在C1位点糖苷化，产率为75 %；当使用双齿配体dtbbpy（L1, 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-dipyridyl）能够以67 %的产率生成含有季碳立体位点的60。测试发现，反应没有生成C3-芳基化产物。

含有密集季碳立体结构位点的碳水化合物兼容性。比如多种保护基团（62-65）以及羟基（66-67）的底物表现了较好的产率和优异的位点选择性/立体选择性。蔗糖（68-69）以及甘露糖（71-72）等六吡喃糖能够分散性的对C3和C6位点芳基化，同时保留端基碳原子用于随后的官能团化转化。阿拉伯糖（74-75）、甘露糖（76-77）和鼠李糖（78-79）等吡喃糖同样在产物生成高选择性。这些实验结果说明反应的选择性完全受到配体结构的控制。

反应能够对许多偶联试剂用于C3位点官能团化转化，以位点选择性和立体选择性含有季碳立体结构的产物（86-89），而且反应的端基碳能够进一步官能团转化。从合成的角度来看，这个反应方法能够从结构简单的原料生成现有方法难以实现的结构复杂产物，说明这种方法学的优势。

反应机理

图5.机理研究

通过氘代标记实验研究位点发散官能团化反应的配体效应。制备了α-1-氘代糖苷化合物（α-1-D），发现能够以72 %的收率生成C-糖苷化的3-D，氘代比例达到94 %。β-1-D生成55 %的3产物，而且反应产物没有氘代原子取代的信号。这些结果说明HAT过程具有立体选择性，TBADT选择性的在低立体位阻β-面发生反应。

动力学同位素效应。使用2-氘代反应物90-D进行C-2芳基化，没有发现氘代效应。研究90和91之间的竞争研究动力学同位素效应（KIE, k_H/k_D），结果显示KIE达到1.3，说明反应更容易在C2位点而不是C1位点发生，HAT反应不是决速步。

在不加入TBADT的情况，1和D₂O进行H-D交换实验，发现只有在C1位点发生D代。研究90和D₂O之间的H-D交换，发现在C1和C2位点都产生D代。这些结果说明HAT可逆过程，与预测相符。

基于实验机理研究进行DFT理论计算，研究反应路径和配体控制位点选择性的机理。计算结果显示³Ni(0)L1和³Ni(0)L2催化体系生成56和57的反应，首先自由基捕获及逆行单电子氧化Ni(0)，随后与芳基溴之间两电子氧化加成/C-C还原消除，生成芳基化的59和60。计算结果显示L1和L2过程的反应机理是相同的，但是位点选择性不同。在³Ni(0)L1芳基化反应中，捕获2°（56）和3°（57）自由基的活化能相似，对3°自由基57具有强驱动力，而且随后的2电子氧化加成更低的活化能，因此³Ni(0)L1具有C2位点选择性。

在含有三齿配体（L2）的³Ni(0)L2催化芳基化反应中，单电子氧化步骤的3°自由基和2°自由基反应趋势相反，Ni(0)与57的单电子氧化能垒比与56的能垒高1.1 kcal mol^-1，这种能量上的区别来自位阻效应，使用大位阻L2配体导致放大57和56的位阻区别，因此高位阻效应的³Ni(0)L2催化体系通过动力学控制单电子氧化步骤，实现了C1位点选择性芳基化。

参考文献及原文链接

Xu, S., Ping, Y., Xu, M.et al. Stereoselective and site-divergent synthesis of C-glycosides. Nat. Chem. (2024).

DOI: 10.1038/s41557-024-01629-3

https://www.nature.com/articles/s41557-024-01629-3

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