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1993年上映的霸王别姬有这样一段情节，戏班子里的小癞子和小豆子私自逃出戏班，买了冰糖葫芦，挤进戏院里看戏。看到戏台上演的“霸王别姬”戏码，小癞子痛哭的喊道“
这得挨多少打，才能成角儿呀！
”。
这一方小小的戏台同样也是目前GLP-1赛道竞争格局的缩影，礼来、诺和诺德则是戏台上红透半边天的“角儿”，后面一众还处于临床阶段的药企则是百千个小癞子和小豆子，对着角儿感叹到：
这还得花多少时间、投入多少金钱、失败几回才能过FDA批准啊！
诚然，这两者背后指向的底层含义都是成功并不容易，MNC中有AZ放弃GLP-1R/GCGR激动剂cotadutide（MEDI-0382）和口服GLP-1R激动剂AZD0186，辉瑞终止GLP-1研发管线Danuglipron
(PF-06882961)治疗成人肥胖症；前不久，华东医药经过体内多条GLP-1管线“赛马”的结果，也放弃一条从vTv公司引进的小分子GLP-1激动剂管线TTP273。
在拥挤的赛道背后，准入门槛也在不断提升
。
其中，口服小分子GLP-1打开了新思路，凭借小分子药物易于大规模生产、稳定性高、便于运输和储存，以及成本效益显著等优势，一时间千帆竞渡。
本周一，
拓臻生物公布了一项口服小分子GLP-1R激动剂的临床1期试验数据，显示28天内平均体重减轻达5.5%，力压礼来的orforglipron以及辉瑞的danuglipron。
这也意味着，在国际巨头角逐的“戏台”上，国产小分子GLP-1正在杀进半边天。
28天减重5.5%，国产小分子GLP-1自己的“角儿”
9月9日，拓臻生物宣布其1期随机、双盲、安慰剂对照的单次和多次递增剂量(SAD 和MAD)试验的积极顶线数据，该试验旨在评估公司自主开发的口服小分子GLP-1受体激动剂TERN-601在肥胖或超重健康成人中每日一次给药的安全性、耐受性、PK和药效学PD。
临床结果显示，TERN-601耐受性良好，在28 天MAD研究中评估的所有三种剂量中均表现出剂量依赖性、统计学上较安慰剂调整平均体重显著减轻；
最高剂量740 mg 每日一次给药时，经安慰剂调整平均体重减轻为4.9% (p<0.0001)。此外，67%的参与者在最高剂量下体重减轻了5% 或更多的基线体重。
图源：拓臻生物官网，下同
同时
TERN-601还具有良好的耐受性
，任何剂量均未出现治疗相关的剂量中断、减量或停药，包括快速滴定至高剂量。大多数(>95%)与治疗相关的不良反应，如胃肠道事件均为轻度至中度，与GLP-1R激动剂类一致。重要的是，未观察到肝酶、生命体征或心电图读数产生显著变化。这也意味着在后续研究放慢滴定速度的情况下，耐受性可能进一步提高。
BMO Capital Markets的分析师将TERN-601 的1期研究结果与礼来公司的orforglipron 和辉瑞公司的danuglipron等口服药物的竞争对手进行了比较，礼来公司的orforglipron 在类似研究中实现了3.9% 的体重减轻，辉瑞公司的danuglipron 则实现了5.2%的体重减轻。
从主要结局读数中，拓臻生物的TERN-601在减重数据上的势头超越了礼来及辉瑞。
而这亮眼的GLP-1小分子数据也使得
拓臻生物股价在周一早盘交易中上涨了超18%
。
拓臻生物首席执行官Amy
Burroughs也表示：本次结果突显了TERN-601成为BIC的GLP-1R激动剂的潜力，随着运营准备工作的顺利进行，有望在2025年迅速将这一有前途的候选产品推进到2期临床开发阶段。
伴随着周一积极数据发布，
拓臻生物同时
宣布
公开募股1.25亿美元
，所得款项不仅将用于口服GLP-1激动剂的2期临床试验，还将用于该公司的其他项目，包括另一种以肥胖为重点的GIPR拮抗剂和一种
用于治疗慢性粒细胞白血病的变构BCR-ABL抑制剂TERN-701
。
其中与TERN-601研发进度相同的TERN-701也是最为值得关注的。其背后的BCR-ABL抑制剂曾经历过三次大规模迭代。第一代则是诺华大名鼎鼎的伊马替尼（格列卫），它的出现让慢粒白血病（CML）患者五年生存率大幅提升。但即便如此，患者仍有可能出现超过70个位点的耐药突变，导致CML复发，填补空白正是后续BCR-ABL抑制剂迭代方向。
第二代BCR-ABL抑制剂能够解决部分突变带来的耐药问题，但新出现的突变如Y253、E255、T315、F359又导致新的耐药性产生，最常见的T315I突变。因此，目前只有经过第三次迭代的BCR-ABL抑制剂能克服T315I耐药。
而拓臻生物的这款TERN-701第四代BCR-ABL抑制剂，早在2020年就被翰森引进大中华权益。
与已获批的第1至3代TKIs不同，
其目标为既往接受过BCR-ABL1
TKI 治疗后耐药或不耐受的CML-CP/AP患者。
有理由相信，在这超50亿美金的CML疾病市场份额中，BCR-ABL1变构抑制剂将会成为下一个药物研发的掘金之地，有望产生重磅炸弹级别的全新药物。
