专栏名称: BioArt

BioArt致力于分享生命科学领域科研学术背后鲜为人知的故事，及时报道和评论生命科学领域有料的动态，BioArt也是一个生命科学领域“百花齐放，百家争鸣”的舞台，循“自由之思想”与“独立之精神”为往圣继绝学。

专家点评Nat Methods | 王潇团队开发空间组学跨技术、跨样本的数据整合和比较分析算法

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-09-23 08:43

正文

点评 | 任仙文（昌平国家实验室）、高歌（北京大学）

空间转录组（Spatial Transcriptome）被《Nature Methods》杂志评为2020年年度技术。这项前沿技术可以同时检测细胞空间信息和细胞内的基因表达。随着空间组学的发展，除了传统的基因转录组表达量外，现有的技术还能够捕捉不同的模态，如翻译组和蛋白质组。然而，由于空间组学数据存在各种类型的差异，如测序技术、样本、分辨率、捕获覆盖面积或者基因集合的不同，如何整合和比较分析不同空间组学数据是该领域亟待解决的难题。

2024年9月18日，MIT麻省理工学院和 Broad 研究所的王潇团队在Nature Methods杂志发表了题为Search and match across spatial omics samples at single-cell resolution的研究论文。该研究提出算法CAST，创新性地利用深度图神经网络捕捉不同空间组学数据间相似的空间特征，并利用其相似性，通过梯度下降的方式实现不同样本的物理对齐，进而实现单细胞分辨率的空间多组学重构。该团队还提出新型空间组学分析手段∆Analysis，用以描绘样品间的空间梯度差异，丰富了空间组学的研究手段。通过使用 CAST，该研究进一步揭示了疾病相关基因、组织再生相关基因以及基因翻译效率（Translation efficiency）的空间图谱。

图1. CAST示意图

CAST是跨样本空间组学数据比对工具，该研究团队展示了CAST适用于各种低分辨率和高分辨率的空间技术（如Visium、STARmap、MERFISH、RIBOmap、Slide-seq和Stereo-seq），不同大小以及不同基因数量的空间组学样本。并且，CAST还能够用于空间组学样品在多片样品中的搜索匹配和物理对齐。

图2. CAST 跨空间测序技术对组织样本进行物理对齐

物理对齐的样本使得研究人员能够做更丰富的分析，该团队创新性地提出了∆Analysis分析方法，把物理对齐的疾病样本（阿尔茨海默病）与正常样本在空间维度上做差异分析，描绘出了两者的空间梯度差异，在细胞类型、基因表达、细胞相互作用等角度找出阿尔茨海默病相关的分子特征。同时，该团队还将受损和健康的脑片对齐，揭示出与组织再生相关的细胞类型和基因模块。

此外，物理对齐的样本还可以通过CAST实现单个细胞多个组学信息的重建。该团队将mRNA表达量（STARmap）和ribosome-bound mRNA表达量（RIBOmap）通过CAST进行单细胞分辨率的重构，使得单个细胞同时拥有两种组学数据，从而揭示不同细胞类型和脑区的翻译效率差异。

综上所述，本研究开发了CAST算法，实现空间组学跨技术、跨样本的数据整合和比较分析，该团队还提出∆Analysis，将寻找样本空间梯度差异的概念引入了空间组学分析中，这为该领域提供了更多研究手段和研究设计思路。

MIT麻省理工学院和 Broad 研究所博士后唐泽方、博士研究生骆书辰为该研究的共同第一作者，王潇教授为该研究的通讯作者。

专家点评

任仙文研究员（昌平国家实验室）

基因型与表现型之间的关系是生命科学的核心问题之一，但是解析基因型与表现型的关系面临着诸多困难，其中一个困难就是尺度问题。基因型属于微观尺度，表现型通常在宏观尺度。如何开展跨尺度研究一直是摆在生命科学研究人员面前的关键技术难题。2013年，Nature Methods将单细胞测序技术评为年度技术，单细胞测序技术在细胞的尺度上为基因型与表现型架起了桥梁，一定程度上解决了跨尺度研究的困难。然而，单细胞测序需要将细胞从组织中解离，变成悬液，然后再进行测序。在此过程中，细胞与细胞的相互作用、细胞在组织中的空间关系被牺牲了。2016年，瑞典皇家理工学院Joakim Lundeberg团队率先开展了基于原位捕获的空间转录组技术（spatial transcriptomics）的研究，拉开了空间组技术浪潮的序幕。2020年，Nature Methods将空间组测序技术评为年度技术，正式宣告了空间组测序革命的到来。继单细胞测序的革命之后，空间组测序在组织的尺度上为基因型与表现型架起了桥梁。

和之前的革命性的技术类似，空间组测序不仅解决了一些老问题，更引出了许多新问题，特别是空间组数据分析的问题。类似于经典的以序列为对象的生物信息学分析问题，空间组数据分析中的比对、搜索、整合的需求越来越大，亟需开发高效、有效的分析新算法，以加速空间组数据的使用。在本研究中，MIT麻省理工学院和 Broad 研究所的王潇团队在Nature Methods发表了题为Search and match across spatial omics samples at single-cell resolution的研究论文，针对这一技术问题提出了名为CAST的算法。CAST创新性地基于深度图神经网络捕捉不同空间组学样本间空间特征的相似性，实现了不同样本的比对与对齐，进而实现单细胞分辨率的空间多组学重构。在此基础上，该团队还提出了∆Analysis，用以描绘样品间的空间梯度差异，丰富了空间组学数据的分析手段。将CAST应用于疾病数据、组织再生数据以及基因翻译效率 (Translation efficiency) 的空间数据，解析了疾病发生发展、组织再生、基因翻译效率的空间特征，展示了CAST的效力。

正如序列的比对、搜索、整合分析已经成为生命科学研究的基础工具一样，空间组学数据的比对、搜索、整合分析未来也必将极大推动生命科学的发展。特别是，空间组学数据在基因型与表现型之间架起了组织尺度的桥梁，将极大推动基因型与表现型关系的认识和理解。CAST在这一历史进程中开了一个好头，具有重要的引领作用。

专家点评

高歌研究员（北京大学生物医学前沿创新中心BIOPIC）

空间组学可以同时刻画细胞的空间位置信息与组学特征，从而为研究者提供了新的机遇与挑战。

实现复杂异构空间组学数据之间的精准对齐(Alignment)是空间组学数据解析中的关键基础之一，也是近年来相关计算领域研究的重点与难点。本文提出的CAST是该领域又一个优秀的尝试。值得一提的是，本文不仅引入了基于图神经网络的样本相似空间特征作为空间组学数据的基础表征，更巧妙地利用了梯度差异以精细刻画不同样本间存在的非线性差异，在同一框架下实现了比对-重构问题的统一，从而为后续相关研究提供了新的思路与启发。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41592-024-02410-7

BioART战略合作伙伴

（*排名不分先后）

BioART友情合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

近期直播推荐