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清除衰老细胞，保护肺部组织，这个抗病毒药或许能拯救烟民

时光派 · 公众号 · · 2023-05-16 20:41

正文

衰老细胞清除术（Senolytics），是指让凋亡通路（SCAP）暂时性失效，从而选择性让衰老细胞凋亡的医疗技术，临床已证明可延缓、预防或减轻多种疾病[1]。

2015年第一个Senolytics药物达沙替尼被发现，便激起了抗衰领域不小的浪潮，引来许多富豪纷纷投资研究。（首次清除人体衰老细胞，临床盖章的Senolytics疗法，能让我们活得更久吗？)

至今浪潮还没退去，学者们依旧在孜孜不倦地开发新的Senolytics药物。近日，美国罗切斯特大学的研究者就尝试了采用抗病毒药物——更昔洛韦对小鼠进行Senolytics治疗[2]。

更昔洛韦是一种DNA聚合酶竞争性抑制剂[3]。2013年就有研究表明，低浓度更昔洛韦会通过破坏核DNA诱导细胞衰老，而高浓度则通过破坏线粒体DNA，让衰老细胞凋亡[4]。

接下来，让我们跟随作者的研究，看看更昔洛韦能否成为一个成功的Senolytics药物。

本研究目的是探究Senolytics对肺部衰老，以及慢阻肺等病变的作用。慢阻肺一般由吸烟、粉尘等导致，表现为肺气肿或慢性气管炎，与慢性炎症、肺老化加速、氧化损伤和组织修复异常有关[5,6]。

研究者将对照组和实验组小鼠分别暴露于正常空气和香烟烟雾（CS），三个月后，每组又分别注射5天更昔洛韦（GCV）和空白溶剂（PBS），分析小鼠肺部细胞凋亡情况。

半乳糖苷酶染色结果显示，香烟烟雾会增加细胞凋亡，但是被更昔洛韦干预后，细胞凋亡显著减少，证明更昔洛韦确实起到了清除衰老细胞的作用。随着探究的深入，作者发现更昔洛韦与两大衰老标识相关。

图注：箭头处是凋亡细胞

作者分析了小鼠肺细胞线粒体功能相关基因的转录水平，发现更昔洛韦处理的小鼠，其Ndufs4，Ndufs5（编码线粒体膜呼吸链）[7]，Cpt2（线粒体能量代谢相关）[8]，Atp5d，Atp5l（编码线粒体ATP合成酶）[9]和Lrpprc（线粒体调控相关）[10]几个基因显著上调,提示更昔洛韦能够改善线粒体功能。

图注：不同线粒体相关基因表达量比较

慢阻肺会引发炎症反应，因此，免疫细胞和炎症因子的数目反映了肺损伤的程度。除了线粒体功能，更昔洛韦还影响炎症途径。

更昔洛韦干预的烟雾暴露小鼠，肺部的中性粒细胞浸润显著减少了54%，而且多种炎症相关的细胞因子也有所降低。

图注：肺部中性粒细胞密度比较

另外，通过生物信息学分析，发现炎症相关基因Cxcl1和Cxcl5的表达分别下降约8%和25%，炎症因子eotaxin、MIP-1α和IL-12p40水平分别下降了59%、8%和23%，证实更昔洛韦确实能降低炎症反应，保护肺部。

除了微观水平的分析，作者还观察了不同组小鼠的肺组织，由此研究更昔洛韦的修复功能。

慢阻肺患者气道的弹性减退，导致空气滞留，形成肺空腔。而染色结果显示，更昔洛韦干预后，烟雾暴露的小鼠肺部空腔的最大截距显著缩小，证实更昔洛韦有效保护了肺部组织。

图注：不同处理方式小鼠肺部空腔放大图和空腔最大截距比较

从下图也可以看出，更昔洛韦让小鼠的肺组织明显恢复，几乎没有明显空腔。

图注：不同处理方式小鼠肺部组织切片染色

肺部空腔也可能是组织纤维化导致，而纤维化进程与上皮间质转化（EMT）相关[11]。为了进一步研究更昔洛韦修复肺部的机制，作者对EMT相关的基因做了分析，发现Gli3、Fap和Retn显著下调。

图注：Gli3、Fap和Retn三种炎症因子表达量比较

由此，作者总结了更昔洛韦干预肺衰老的通路：香烟导致的衰老细胞被清除后，线粒体功能上调，炎症下降，肺组织中性粒细胞浸润减少，进而减少肺组织损伤。

图注：GCV干预香烟导致肺衰老的通路

作者认为，更昔洛韦清除衰老细胞可能会影响重要的代谢过程，这一步需要继续研究，可能会发现慢阻肺的治疗靶点。

然而编者认为，文章虽然阐述了更昔洛韦的作用通路，但是没有实验结果说明促进肺纤维化的EMT基因与线粒体相关基因有直接的相关性，想要要开发靶点药物，该通路还需进一步证实。

另外，有研究指出更昔洛韦会通过DNA损伤降低免疫细胞数量[12]，如果用作Senolytics治疗，其安全性还需进一步验证。

最后温馨提示一下，吸烟有害健康，即使出现了逆转肺衰老的新药，也不要把它当作“挡箭牌”，还是要节制吸烟，健康生活。

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参考文献

[1] Selim Chaib, Tamar Tchkonia & James L. Kirkland(2022)Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic.Nature Medicine ,28, 1556–1568.DOI: 10.1038/s41591-022-01923-y

[2] Gagandeep Kaur, Thivanka Muthumalage& Irfan Rahman(2023)Clearance of senescent cells reverts the cigarette smoke-induced lung senescence and airspace enlargement in p16-3MR mice,Aging Cell,e13850. https://doi.org/10.1111/acel.13850

[3] https://en.wikipedia.org/wiki/Ganciclovir

[4] Laberge, R. M., Adler,D.& DeMaria,M. et al.(2013) Mitochondrial DNA damage induces apoptosis in senescent.Cell Death Dis,18,4(7),e727.doi: 10.1038/cddis.2013.199.

[5] Myc, L. A., Shim, Y. M., Laubach, V. E., & Dimastromatteo, J. (2019). Role of medical and molecular imaging in COPD. Clinical and translational medicine, 8(1), 12. https://doi.org/10.1186/s40169-019-0231-z

[6] https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/7/aetiology

[7] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4724

[8] https://medlineplus.gov/genetics/gene/cpt2/

[9] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/513

[10] Cui, J., Wang, L., Ren, X., Zhang, Y., & Zhang, H. (2019). LRPPRC: A Multifunctional Protein Involved in Energy Metabolism and Human Disease. Frontiers in physiology, 10, 595. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.00595

[11] https://en.wikipedia.org/wiki/Epithelial%E2%80%93mesenchymal_transition

[12] R-M Laberge , D Adler& M DeMaria1(2007)Ganciclovir inhibits lymphocyte proliferation by impairing DNA synthesis.Biol Blood Marrow Transplant,13(7), 765-70.doi: 10.1016/j.bbmt.2007.03.009.