中国糖尿病患者群体庞大，根据 2021 年国际糖尿病联盟（IDF）统计，各种类型糖尿病患者人数超过 1.4 亿
[1]
。庞大患者群体的背后，却是知晓率、治疗率、控制率均不理想的现实，其原因之一是治疗依从性不佳
[2]
。糖尿病患者几乎都需要终身服药控制，众多研究显示，用药次数和数量越多，药物治疗依从性就越差
[3,4]
。研发一款安全性高、覆盖人群广、服药便利性强的新一代超长效降糖药，就成为广大临床医生和亿万糖尿病患者的共同期盼。
近年来，二肽基肽酶 Ⅳ 抑制剂（DPP-4i）在控制糖尿病方面取得了快速进展和显著疗效，在国内外指南中地位不断上升，且已广泛应用于临床。但目前国内可及的 DPP-4i 均为日制剂，漏服、多服、长期用药依从性不高的问题依然存在，DPP-4i 周制剂则尚未在中国上市。为了有效解决依从性差带来的降糖达标率低的问题，海思科医药集团十年磨一剑，在全球 DPP-4i 长效制剂研发赛道弯道超车，率先推出
全球首个超长效 DPP-4i、首个双周口服降糖药——HSK7653
。这位 DPP-4i 家族的「明珠格格」，今天将为大家讲述「她」这十年来的坎坷征程。
图 1 HSK7653 的前世今生
注：IND = 新药临床试验申请
「我」叫 HSK7653，大名考格列汀，来自 DPP-4i 家族，上面就是「我」的名片。在「我」出生之前，DPP-4i 家族凭借着确切的降糖疗效和良好的安全性，在降糖药舞台上大显身手，家中「姐姐」们有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀……由于姓名中都有「格列汀」三字，所以昵称「格格」。作为中国原研、全球首个超长效 DPP-4i、首个双周口服降糖药，「我」就是 DPP-4i 家族中集万千宠爱于一身的「明珠格格」。
控制血糖、减少糖尿病患者的并发症发生，是「我」所在家族与生俱来的使命。办法是通过抑制 DPP-4 活性，减少胰高糖素样肽-1（GLP-1）的失活，在生理范围内增加血中 GLP-1 的水平。而 GLP-1 可通过刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素，抑制胰岛 α 细胞分泌胰高血糖素，抑制食欲中枢，延缓胃排空，促进胰岛 β 细胞增殖等多种机制降低血糖
[2,5]
。
在深入的药物研发中，科学家发现 DPP-4i 家族每个成员半衰期和抑制 DPP-4 活性的时间不一。他们脑洞大开地想到：能否让药物抑制 DPP-4 活性的持续时间超过 7 天，长效降糖？于是，2012 年 10 月，海思科医药集团就进行筛选立项，发起研发有效性及安全性更佳 DPP-4i 的十年冲锋。
2012 年立项之初，各大家族出于对长效制剂的保护，并没有公开长效 DPP-4i 的分子结构。于是「我」的创造者们只能通过专利中实施例的钻研和分析，猜测药物结构和母核结构。3 年时间里，创造者通过 3D 蛋白构象和应用计算机辅助药物设计等多种先进的技术手段，在茫茫的药物分子大海中寻找「我」的踪迹。
功夫不负有心人，历经千百次尝试，在非常规化学位点上引入
三氟甲基（CF
3
）
后，「我」——HSK7653——终于诞生了（图 2），并且实现了药效学（PD）活性和药代动力学（PK）特性的双重大幅提高，超预期地达成 2 周一次给药频率，成功做到 PD 活性、 PK 特性和安全性三者平衡。
连闯三关的「我」让整个团队看到了研发成功的希望，「我」被推举为候选化合物参与动物实验和临床试验，于 2016 年 12 月申报 IND，展开为期 5 年的临床开发。在这期间，虽然创造者深信「我」能够担当起超长效 DPP-4i 造福糖尿病患者的神圣使命，但「我」仍有很长一段路要走，很多考卷要交。「我」必须尽快成长起来，证明自己足以成为 DPP-4i 家族中那个璀璨的「明珠格格」。
首先，「我」要证明自己拥有
更长的药物半衰期
。在 Ⅰ 期健康受试者的单次给药剂量递增（SAD）研究中，「我」展现出了超过 100 小时的半衰期
[6]
。超长半衰期保证了
双周一次的长给药间隔
。
其次，「我」要证明自己能够实现
更持久的 DPP-4 抑制
。在 Ⅰ 期健康受试者的 SAD 研究中，「我」的 14 天 DPP-4 酶抑制率仍能达到 80%
[6]
。超长的 DPP-4 酶抑制效果，让原本预计的单周，变成双周乃至更久的长效降糖。Ⅱa 期糖尿病患者的多次给药剂量递增（MAD）研究中，按照 2 周一次的给药频率，10 mg、25 mg 及 50 mg 剂量组的 DPP-4 酶抑制率均在 80% 以上，用药 12 周降低 HbA
1c
幅度约 1.0%
[7]
。
「我」作为双周制剂，单打独斗，可达到媲美日制剂的疗效；「我」与二甲双胍联手，则优于周制剂，与日制剂相当
。这样的 HbA
1c
降幅和药物活性已经满足我国药物监管机构对新型降糖药上市的要求。
再次，「我」要证明自己的安全性，一是药物相互作用少。研究发现，「我」对 CYP 酶主要亚型无影响，故
少有药物相互作用，使用相对更安全
。这样，「我」就
可以用于联合治疗方案或多种合并症同时治疗
。二是「我」在特殊人群中的应用。目前证实，
肝肾功能不全患者服用「我」之后，药物暴露不增加，无需调整用药剂量
[8]
。
「我」凭借着「
2 周 1 次的长给药间隔、与日制剂相当的降糖疗效、可用于联合治疗方案或多种合并症同时治疗、特殊患者使用不需调节剂量
」这四大优势，实力通过了重重考验，正式叩开临床试验的大门，迈出成为临床可及药物的关键一步。
超长平稳、肝肾无忧
有望成为 2 型糖尿病治疗新选择
接下来，喜讯纷至杳来。听「我」的创造者讲，由于提前进行了大量充分细致的准备工作，在整个临床审批过程中，进展十分顺利；而「我」在前期研究中展现的良好疗效和安全性也吸引了不少糖尿病患者主动前来，不到 1 年时间就完成了约 900 例患者的入组。
而「我」并不满足于此，仍有新的关卡要闯。在全国研究者的支持下，「我」的创造者开展了两项 Ⅲ 期临床研究——HSK7653-301 单药治疗和 HSK7653-302 联合二甲双胍治疗
[9,10]
（图 3），以充分评价「我」的有效性和安全性。闯关完成后，「我」获得了亮眼的成绩。
图 3「我」的闯关路径
注：NDA = 新药上市申请
有效性方面，采用「我」单药/联合二甲双胍治疗对比同类 DPP-4i 的多篇文献显示
[9-17]
：在初诊初治的患者人群中，经过「我」的两个不同剂量（10 mg 和 25 mg）单药治疗 24 周后，HbA
1c
相较基线可以降低 0.9% 以上（图 4）。
图 4「我」与其他「格格」的成绩单（单药治疗，第 24 周 HbA
1c
较基线变化，%）
在二甲双胍控制不佳的患者人群中，接受「我」的两个不同剂量（10 mg 和 25 mg）联合二甲双胍两个剂量组治疗 24 周后，HbA
1c
相较基线依然可降低 0.9% 以上（图 5）。
图 5「我」与其他「格格」的成绩单（联合二甲双胍治疗，第 24 周 HbA
1c
较基线变化，%）
