原创 | First do no harm: FDA批准首款缓解化疗骨髓抑制药物

今天FDA批准了G1的CDK4/6抑制剂trilaciclib (商品名Cosela)用于缓解ES-SCLC患者使用化疗药物造成的骨髓抑制。这个批准是根据三个二期临床的汇总分析，123位化疗前使用trilaciclib的患者虽然OS和PFS与安慰剂组无差别，但是trilaciclib组患者骨髓抑制更轻微。44.3%的用药组患者发生3、4级骨髓抑制不良反应，安慰剂组为77.1%。另外只有9.2%的trilaciclib组患者至少一次需要降低化疗剂量，而31%的对照组患者需要至少一次降低化疗剂量以避免副作用。

Trilaciclib 是第四个上市的CDK4/6抑制剂。CDK4/6抑制剂是近几年最重要的乳腺癌靶向疗法之一，这类药物大大改善了HR阳性/HER2阴性乳腺癌的治疗。辉瑞的首创药物Ibrance已是超重磅药物，另外两个肿瘤巨头礼来和诺华也各有一个产品在市场上。虽然Ibrance没有显示OS优势、而Kisqali和Verzenio都分别延长了OS，但Ibrance凭借首创优势依然占据这个机理药物的大部分市场份额。仅仅相差两年上市的Kisqali和Verzenio在礼来、诺华手里凭借OS优势数据尚不能动摇Ibrance的霸主地位，G1作为一个小业主落后更多就更难以获得立足之地。

所以G1想出这个缓解化疗骨髓抑制的奇招。与大家在实验室里培养肿瘤细胞的经验不同，患者的肿瘤细胞生长速度要慢很多、估计只有细胞系增长速度的1%以下。所以和高速度分裂的正常血细胞和免疫细胞比肿瘤细胞分裂速度并不算快，化疗对这些正常细胞的杀伤力可能比癌细胞更强。CDK4/6是细胞周期重要调节蛋白，如果抑制这两个酶可以把细胞分裂控制在G1阶段。Trilaciclib在化疗之前使用可以把血液细胞控制在G1阶段，所以可以避免后面化疗对这些细胞的损伤、因为多数化疗选择性杀伤正在分裂的细胞。

但是从这三个试验的综合分析结果看这个药物的疗效实在不算突出，之所以被批准上市也是因为没有其它疗法、此前这个药物还获得BTD地位。肿瘤药物、尤其是化疗的毒副作用是个严重问题，很多药物都是在MTD剂量使用、没有任何安全窗口，而Trilaciclib这样的药物即使疗效轻微还至少为患者打开一点治疗窗口。今天看一位医生描述一位肺癌患者周五到他的医院治疗，虽然是晚期癌症、但看不出有什么明显症状。结果治疗两天周一就去世，他认为化疗的副作用可能比肿瘤本身毒性更大。

用药的第一原则是first do no harm，肿瘤药物几乎没有治疗窗口却很多患者愿意使用很多时候是因为患者对疗效有不太现实的期盼。我们如果不能发现更多治愈性的药物，至少应该更好地控制毒副作用、尤其是早期局部肿瘤的治疗。现在一个正在兴起的趋势是短暂、局部给药带来长期全身疗效，比如瘤内给药的免疫疗法（HIT-IT）、即所谓的in situ肿瘤疫苗。传统的系统给药化疗药物是技术落后年代的历史产物，代价是严重的全身副作用。与其用Trilaciclib给化疗洗地，不如彻底重建肿瘤治疗策略。未来的肿瘤治疗或许会更类似手术，虽然给药程序复杂、但只需局部给药一次就可以带来长期全身疗效，安全性也会大大提高。