WHO再拉响最高级别疫情警报!目前有哪些防控猴痘的手段值得关注？

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猴痘病毒（MPXV)属痘病毒科、脊痘病毒亚科、正痘病毒属的猴痘病毒种,是一种有包膜的线性双链DNA 病毒。MPXV在复制过程中会产生4 种不同形式的病毒粒子, 即细胞内成熟病毒(IMV)、细胞内包膜病毒(IEV)、细胞相关包膜病毒(CEV)和细胞外包膜病毒(EEV),其中IMV 和EEV 是主要的感染形式。MPXV的主要宿主是啮齿类动物,猴子和人类是意外宿主,病毒可以在动物之间、从动物向人、从人向动物以及人际传播；在人际传播时主要通过呼吸道分泌物或飞沫传播，也可通过密切接触感染者的皮肤病变、或被其体液或病变组织污染的物体传播,还可以通过性传播。

猴痘主要临床表现为面部、四肢、生殖器、手掌、脚底同时出现数个到数千个独特皮疹，前驱症状包括发热、淋巴结肿大、流感样症状等。猴痘为自限性疾病，大部分预后良好，严重病例常见于儿童、孕妇和免疫功能低下人群。据央视财经报道，今年以来世界各地报告猴痘病例数超过1.56万例，超过去年病例总数，其中死亡病例达537例。

由于猴痘疫苗的稀缺，且正痘病毒属内的病毒具有高度保守的基因序列和共同的抗原特征，天花疫苗可以提供对属内其他病毒的交叉保护。WHO 对有MPXV 感染风险的人群推荐三款疫苗, 包括第二代天花疫苗即复制型牛痘疫苗(ACAM2000)、第三代天花疫苗即复制缺陷型天花疫苗(MVA-BN) 和最低复制型天花疫苗(LC16)。WHO 建议，当前无需对猴痘开展大规模疫苗接种；建议对接触者进行暴露后预防接种，最好在首次接触后4 d 内接种，在没有症状的情况下最多14 d 内接种；并对高暴露风险的个体进行暴露前接种。美国、欧盟、英国、加拿大、日本、中国香港、中国台湾等国家和地区的猴痘疫苗接种建议如下：

不同国家和地区猴痘疫苗接种建议(截至2023 年12 月16 日)

Imvanex是首个获得美国FDA和EMA批准的猴痘疫苗，属于一种非复制型天花疫苗, 其来源于改良的痘苗病毒(Ankara株)，FDA允许将该疫苗用作预防猴痘感染，建议两剂皮内注射, 每剂用量为通常剂量的20%, 分别在第0天和第28天接种；数据显示, 使用这种接种方法产生了较好的体液免疫效果，且不良反应事件显著减少。近期，公司将适应症扩大至12至17岁的青少年的申请试验计划于今年晚些时候在刚果和乌干达启动，也可能支持MVA-BN在猴痘流行的非洲国家与地区获得监管部门的批准。

目前主流的猴痘疫苗种类包括非减毒活疫苗、减毒活疫苗、重注蛋白疫苗、核酸疫苗等；核酸疫苗主要包括DNA 疫苗和mRNA疫苗两种，能够把猴痘病毒的基因遗传物质导入到细胞中，从而刺激机体自身产生相应的免疫应答而获得免疫保护。核酸疫苗因其制作工艺简单、生产成本低且后期对基因优化可塑性高；特别是mRNA疫苗因其效果在新型冠状病毒感染疫情中大放异彩而备受关注。据悉，国内尚无猴痘疫苗获批，有望在mRNA疫苗上实现突破。

猴痘疫苗的研发进展

• BioNTech公司已将其研发的mRNA疫苗BNT166a和BNT166c推进临床开发阶段；这两种候选疫苗都能诱导小鼠产生强大的 T 细胞反应和 IgG 抗体，包括MPXV 和疫苗病毒的中和抗体。在攻毒试验中，BNT166a和BNT166c提供了对疫苗、I 型和 IIb 型 MPXV 的完全保护。此外，BNT166a 还能100% 有效地防止犬科猕猴死亡，并抑制其在 I 型 MPXV中的病变。

• 2022年11月, 国药集团杨晓明团队在BioRxiv发表文章, 成功研发了全球首款猴痘mRNA疫苗，其抗原采用了IMV的M1R和EEV的A35R两个蛋白, 共构建了3款不同组合形式的mRNA疫苗；其中，VGPox1编码全长的M1R和A35R完整胞外结构域的融合mRNA; VGPox2编码全长M1R和A35R截短的胞外结构域融合mRNA , 两者中间由间隔序列连接;VGPox3是由编码M1R和A35R的mRNA按1:1组成的混合二价疫苗；融合疫苗VGPox1和VGPox2相比于混合疫苗VGPox3显示出了更优的免疫保护效果。

• 军事医学科学院王升启团队针对猴痘IMV的A29L、M1R, 以及EEV的A35R、B6R抗原构建了四价mRNA疫苗，结果显示，该疫苗可以诱导靶向猴痘4种抗原的特异性IgG抗体反应,，且对于痘苗株VACV具有较好的免疫保护效果。

• 耶鲁大学陈思迪团队研发了一款5价融合抗原的mRNA疫苗, 包含猴痘病毒A29L、E8L、M1R、A35R及B6R抗原，对小鼠VACV病毒感染同样具有较好的免疫保护效果。

• 此外, Moderna研发团队分别对猴痘A29L、M1R、B6R、A35R四种抗原进行了序列优化，采取抗原组合的方式分别构建了2~4价猴痘疫苗，在VACV致死性感染模型中均可以有效保护小鼠避免死亡。

• 军事医学科学院秦成峰团队与中国科学院微生物研究所严景华团队均通过构建多价猴痘mRNA疫苗, 有效抵抗痘苗病毒感染引起的小鼠死亡。此外, 猴痘mRNA疫苗的应用在动物水平显示出了较好的安全性, 为猴痘mRNA疫苗的应用创造了条件。

2022 年6 月，WHO发布《猴痘的临床管理与感染预防和控制》，提出目前可应用的猴痘抗病毒药物，即特考韦瑞（Tecovirimat）、西多福韦（Cidofovir）、布林西多福韦（Brincidofovir）和NIOCH-14（特考韦瑞类似物）。但由于抗病毒药物供应有限，因此抗病毒药物多用于治疗有重症风险的人群，或用于治疗表现或即将进展为重症的猴痘患者。

猴痘药物的开发进展

• 特考韦瑞（Tecovirimat，替韦立马）是由SIGA 公司开发的一种有效且特异性强的正痘病毒复制抑制剂，对多种正痘病毒具有抗病毒作用，包括牛痘、猴痘、鼠痘和天花病毒等。该药物通过抑制病毒包膜蛋白VP37，来阻断病毒进入未感染细胞，从而抑制病毒在感染者体内的复制和传播。

  2021 年6 月，美国确认Tecovirimat 用于治疗天花。2022 年欧洲药品管理局批准Tecovirimat 用于抗Mpox 治疗。2022 年8 月，Tecovirimat可通过美国CDC 扩大准入研究新药方案（EA‐IND）获得使用。在对人类志愿者展开的临床试验中，证明Tecovirimat 在推荐人体服用剂量下对VARV 和猴痘病毒感染都有明显保护作用，病程较短且排毒时间减短；另外，在HIV 免疫缺陷患者病变持续恶化并给药Tecovirimat 后，患者症状好转。在临床应用方面，Tecovirimat 更适合患有严重Mpox 的人群，而对于Mpox 症状较轻的患者使用，可能会对药物出现耐药性。

• 西多福韦（Cidofovir）是由吉利德研发的1 种抗病毒药物，对正痘病毒具有广泛抗病毒活性。该药物是1 种核苷类似物，通过在细胞内经历2 步磷酸化，形成其活性代谢物西多福韦二磷酸（CDVpp），CDVpp 与病毒DNA 聚合酶相互作用，从而抑制病毒复制。Cidofovir 过去被FDA 批准用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎；在暴发猴痘疫情时，CDC 允许使用Cidofovir 治疗猴痘。由于Cidofovir 的口服生物利用度低于5%，通常采用静脉给药的方式。

• 布林西多福韦（Brincidofovir）是由Chimerix公司开发，对多种正痘病毒表现出抗病毒活性；其通过抑制DNA 聚合酶发挥抗病毒作用，然后在细胞磷脂酶的作用下被水解成Cidofovir，并通过磷酸化转化为活性代谢形式“CDVpp”。与Cidofovir 相比，Brincidofovir 具有更高的细胞摄取率，并且由于其在细胞内酶的有效转化、良好的口服吸收速率以及无相关肾毒性等优点，实现了活性药物的细胞内水平。该药物被FDA 批准用于天花治疗，且是首个适用于所有年龄组的抗天花药物，成人、儿童（包括新生儿）均可使用。在猴痘疫情暴发时，CDC 提出可以使用Brincidofovir 治疗猴痘。

• 牛痘免疫球蛋白（VIGIV）是经去污剂或溶剂处理、过滤具有痘苗病毒抗体的供体中分离得到的无菌液体免疫球蛋白，以静脉给药的方式产生高效价痘苗病毒中和抗体。VIGIV 主要抑制病毒对细胞的附着，从而中断病毒进入细胞复制。在临床应用方面，CDC 允许其用于猴痘的暴露后预防，以及治疗如活毒疫苗Dryvax 或减毒复制型疫苗ACAM2000 注射后产生的如牛痘湿疹、进行性牛痘等不良反应。对于患有严重免疫缺陷人群（如艾滋病、白血病、淋巴瘤等）考虑使用VIGIV 预防。

参考资料

1、王雪琛,李涛,王慧,等.猴痘病毒的研究进展概述[J].病毒学报,2024,40(01):169-182.DOI:10.13242/j.cnki.bingduxuebao.004440.

2、王晓琪,刘斯宇,刘倩倩,等.猴痘流行现状和猴痘疫苗研发进展综述[J].中国疫苗和免疫,2024,30(02):242-251.DOI:10.19914/j.CJVI.2024038.

3、刘欣悦,胡泊,樊渝川,等.猴痘病毒mRNA疫苗的研发进展[J/OL].科学通报,1-6[2024-08-19].http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1784.N.20240305.1801.002.html.

4、高旭,彭金娥,李兴旺,等.猴痘抗病毒药物及疫苗研究现状[J].中国药物警戒,2024,21(01):111-116.DOI:10.19803/j.1672-8629.20230690.

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