肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要病理类型，约占所有肺癌患者的80%~85%；其中大部分NSCLC患者在初诊时已处于晚期，预后较差
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。尽管靶向和免疫治疗已成为晚期驱动基因阳性/阴性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗，然而，耐药后的患者管理仍是临床实践面临的挑战和难题。在去年ESMO大会上，TROP2 ADC Dato-DXd的首个III期临床试验TROPION-Lung01研究重磅亮相，成为首个针对靶向及含铂化疗或免疫及含铂化疗进展后NSCLC患者取得PFS阳性结果的III期临床试验。2024 WCLC大会上公布的最终分析结果显示，Dato-DXd在晚期经治非鳞NSCLC的总生存期OS方面同样展现出了具有临床意义的改善。近日，研究全文登陆《Journal of Clinical Oncology》，【肿瘤资讯】深度解读研究结果及临床意义。
近年来，随着靶向治疗和免疫治疗迈入晚期NSCLC一线标准治疗行列，靶向/免疫治疗耐药后NSCLC的后续治疗逐渐成为临床实践中的重点关注问题。对于驱动基因阴性NSCLC患者，在一线免疫联合化疗或免疫单药治疗疾病进展后，目前仍以化疗单药为主，既往研究显示，化疗单药的中位PFS仅3个月左右，中位OS为8个月左右
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。驱动基因阳性NSCLC患者一线靶向治疗疾病进展后，以含铂双药为主，疗效有限，且对于含铂化疗进展后的患者，治疗选择匮乏，单药化疗的有效性欠佳。因此，目前仅采用化疗作为晚期经治NSCLC人群的后线治疗远不能满足临床需求，亟需新的诊疗模式，延长晚期经治患者的生存，改善预后。
脱颖而出，Dato-DXd为晚期经治NSCLC人群带来新的曙光
针对靶向和免疫治疗耐药后NSCLC人群的临床研究层出不穷。在驱动基因阴性人群中，多种治疗模式进行了研究探索；其中KeyVibe-002、TACTI-002等研究显示双免联合治疗免疫耐药后NSCLC疗效欠佳
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，CANOPY-2等研究展现出相似的结果，在免疫治疗基础上联合化疗相较化疗并未带来生存获益
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；此外，包括CONTACT-01、LEAP-008、SAPPHIRE等在内的III期临床研究均显示，相较多西他赛，PD-(L)1联合靶向治疗均未带来具有统计学差异的PFS和OS获益
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。与此同时，针对靶向治疗耐药后NSCLC人群的临床研究探索之路同样一波三折。CheckMate-722、KEYNOTE-789等多项III期临床研究折戟沉沙，免疫联合化疗模式相较单纯化疗未带来显著生存获益，而在免疫联合化疗基础上增加抗血管药物的治疗模式显示出初步疗效
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，但临床上仍需要高效低毒的新型疗法。
近年来，ADC药物在实体瘤中的研发如火如荼，其中TROP2已成为肺癌领域ADC的重要靶点。Dato-DXd凭借其高活性的药物载荷、稳定的特异性四肽可裂解连接子以及兼顾疗效和安全性的DAR值等独特属性，备受国内外专家学者的关注。无论是否伴有驱动基因突变， Dato-DXd在经治晚期NSCLC患者中均表现出了令人鼓舞的疗效和可控的安全性
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，使得Dato-DXd在TROP2 ADC药物中脱颖而出，成为肺癌领域中极具治疗前景的TROP2 ADC。
TROPION-Lung01研究重塑晚期经治非鳞NSCLC患者新治疗格局
TROPION-Lung01研究是一项全球、多中心、随机、开放标签III期试验，旨在评估
Dato-DXd（6mg/kg Q3W）对比多西他赛（75mg/m2 Q3W）在既往至少接受过一种治疗、伴或不伴AGA的局晚或转移性NSCLC患者的有效性和安全性
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。其中伴AGA患者须具有一个或多个可靶向基因突变，包括EGFR、ALK、NTRK、BRAF、ROS1、MET外显子14或RET，且既往接受过1~2线靶向治疗和含铂化疗；对于不伴AGA患者，既往须接受过1~2线含铂化疗和免疫治疗。双主要终点为经BICR评估的PFS和OS（图1）。
两组基线特征相均衡。其中，组织学类型均以非鳞为主，Dato-DXd组和多西他赛组分别为78%和77%；两组中具有驱动基因突变患者均占17%，以EGFR突变为主；两组分别有26%和30%的患者存在脑转移。此外，两组分别有44%和43%的患者既往接受过≥2线治疗。两组大部分患者均接受过免疫治疗（均占88%），几乎所有患者均接受过含铂化疗（图2）。
截止2023年3月29日，Dato-DXd组和多西他赛组的中位随访时间分别为10.9个月和9.6个月。结果显示，相较多西他赛，Dato-DXd在晚期经治NSCLC患者中展现出具有统计学差异的中位PFS改善，分别为4.4个月和3.7个月，降低了25%的疾病进展或死亡风险（HR=0.75，95%CI 0.62-0.91，P=0.004）（图3）。
在肿瘤缓解率方面，Dato-DXd较多西他赛具有明显提高，两组ORR分别为26.4%和12.8%；且一旦达到肿瘤缓解的患者，中位缓解时间也有明显延长（中位DoR：7.1个月 vs 5.6个月）。
亚组分析提示，Dato-DXd在非鳞NSCLC患者中获益更显著。Dato-DXd较多西他赛延长了中位PFS近2个月（5.5个月 vs 3.6个月），降低了37%的疾病进展或死亡风险（HR=0.63，95%CI 0.51-0.79）（图5）。此外，与多西他赛相比，Dato-DXd的ORR提高了18%（31% vs 13%），两组的中位DoR分别为7.7个月和5.6个月（图6）。
最新的数据显示（截止2024年3月1日），OS在Dato-DXd组显示出具有临床意义上的改善。在ITT人群中，Dato-DXd和多西他赛的中位OS分别为12.9个月和11.8个月（HR=0.94，95%CI 0.78-1.14）；其中在非鳞亚组，Dato-DXd组的中位OS显示出更为明显的获益趋势，两组中位OS分别为14.6个月和12.3个月（HR=0.84，95%CI 0.68-1.05）（图7）。
安全性方面，在ITT人群（25.6% vs 42.1%）和非鳞人群（22% vs 41%）中，Dato-DXd组≥3级TRAEs发生率均低于多西他赛组；且Dato-DXd组导致减量或停药的比例也低于多西他赛组。整体安全性可控、可管理。
TROPION-Lung01研究显示，Dato-DXd较多西他赛可显著延长晚期经治NSCLC患者的中位PFS，并在非鳞NSCLC亚组中表现出更为突出的生存获益。OS的最终分析显示，Dato-DXd的中位OS在数值上优于多西他赛，在预先设定的非鳞亚组中，相较多西他赛，Dato-DXd的OS改善具有临床意义。此外，整体人群的安全性与既往的分析一致，未发现新的安全性信号。基于此，Dato-DXd有望成为晚期经治非鳞NSCLC患者的新治疗标准。
大有可为，Dato-DXd联合策略蓄势待发，开启NSCLC各治疗领域新征程
Dato-DXd是肺癌领域中极具治疗前景的一款TROP2 ADC药物。TROPION-Lung01研究证实了Dato-DXd在经免疫、靶向和化疗进展后的晚期NSCLC患者中取得了显著的PFS获益，这也是一项目前全面覆盖AGA和非AGA晚期经治NSCLC患者且取得阳性结果的高级别循证医学证据，开辟了晚期经治NSCLC患者新的诊疗格局，有望成为新的后线标准治疗选择。
除此之外，Dato-DXd正在向NSCLC更前线治疗推进。基于TROPION-Lung02和TROPION-Lung04研究观察到的Dato-DXd联合免疫的疗效和安全性数据，目前Dato-DXd联合免疫±化疗一线治疗晚期NSCLC正在开展III期临床研究，以期在免疫治疗基础上联合Dato-DXd能进一步延长驱动基因阴性晚期NSCLC患者的生存期。与此同时，在EGFR突变晚期NSCLC患者中，Dato-DXd±奥希替尼对比化疗在奥希替尼耐药后人群（TROPION-Lung15）以及Dato-DXd联合奥希替尼对比奥希替尼在初治人群（TROPION-Lung14）中也正在开展随机对照研究，期待能再次刷新EGFR突变NSCLC生存新高度。
